La ferritina è uno dei test di laboratorio più frequentemente richiesti, i cui livelli spesso si discostano dagli intervalli di riferimento. La ferritina è un indicatore indiretto dello stato del ferro e un valore basso è altamente specifico per la carenza di ferro. La ferritina alta è invece, un reperto aspecifico. Solo il 10% dei casi di aumento della ferritina è correlato a un sovraccarico di ferro, mentre il resto dipende da condizioni sottostanti. La differenziazione della presenza o dell’assenza di un sovraccarico di ferro, associato all’iperferritinemia è essenziale. L’aumento della ferritina è più comunemente osservata nelle reazioni di fase acuta e come risultato del rilascio di ferritina da cellule danneggiate, come nel, caso di citolisi degli epatociti nelle malattie del fegato. Può anche essere il risultato di una maggiore sintesi e/o di una maggiore secrezione cellulare, in seguito a vari stimoli come citochine, ossidanti, ipossia, oncogeni e fattori di crescita. All’interno delle cellule si trovano quantità limitate di ferro libero in un pool labile, biologicamente attivo dal punto di vista metabolico, sebbene tossico se presente in eccesso. Catturando e tamponando il ferro, la ferritina svolge un ruolo chiave nel mantenimento dell’omeostasi del ferro. Attraverso la sua attività ferrossidasica, le subunità della ferritina a catena pesante trasformano il ferro ferroso (Fe2+) nello stato ferritico meno tossico (Fe3+). Gli intervalli di riferimento della ferritina possono variare a seconda del dosaggio analitico utilizzato, sebbene il cut-off superiore sia tipicamente impostato a 200 μg/L nelle donne e 300 μg/L negli uomini. In uno studio prospettico basato sulla popolazione danese, la ferritina si è rivelata un forte predittore di morte prematura nella popolazione generale. È stato riscontrato che i soggetti con una ferritina ≥200 μg/L avevano un aumentato rischio di mortalità per causa specifica dovuta a cancro, malattie cardiovascolari, nonché un aumento della mortalità totale rispetto a quelli con livelli <200 μg/L. Lo studio ha inoltre riscontrato un aumento graduale di questo rischio con aumenti graduali della ferritina, essendo un rischio cumulativo più elevato osservato a livelli ≥600 μg/L. L’interpretazione clinica dell’iperferritinemia si rivela spesso complessa e la ferritina > 1000 μg/L è considerata un marker non specifico di patologia.
A parte l’immagazzinamento del ferro, stanno emergendo prove crescenti su altre proprietà biologiche della ferritina: infiammazione, angiogenesi, segnalazione cellulare, proliferazione e alla differenziazione.
Sulla base dell’ampio spettro eziologico, l’iperferritinemia dovrebbe richiedere ulteriori indagini attraverso l’esame clinico e ulteriori test di laboratorio quando la causa rimane sconosciuta.
La saturazione della transferrina è un parametro utile per la distinzione della presenza o dell’assenza di un sovraccarico di ferro nell’iperferritinemia. È un valore calcolato che riflette la percentuale di siti di legame del ferro sulla transferrina che sono occupati. Mentre una normale saturazione della transferrina di solito esclude un assorbimento di ferro patologicamente aumentato, non esclude necessariamente la presenza di un sovraccarico di ferro. Anche gli aumenti della saturazione della transferrina non sempre equivalgono a un sovraccarico di ferro e l’interpretazione di questo parametro richiede quindi attente considerazioni.
Questa differenziazione dell’iperferritinemia è essenziale, poiché la gestione, il trattamento e la prognosi differiscono notevolmente per le due entità. Solo il 10% dei casi clinici di iperferritinemia nella pratica medica di routine sono associati a un sovraccarico di ferro. Per il resto, viene solitamente identificata una delle seguenti cause sottostanti, attribuite a un aumento reattivo: infiammazione, sindrome metabolica, consumo cronico di alcol, danno cellulare e malignità [34-36].
VALORI NORMALI
Transferrina
Uomini: 215–365 mg/dl
Donne: 250–380 mg/dl
Saturazione della transferrina
Adulti: 20%-50%
Bambini: Maggiore del 16%
TIBC
255-450 µg/dL
Iperferritinemia senza sovraccarico di ferro
Tutte le forme di infiammazione, indipendentemente dalla loro causa, possono elevare i livelli di ferritina. Le citochine pro-infiammatorie stimolano la sintesi di ferritina ed epcidina, portando a iperferritinemia, ritenzione di ferro nei macrofagi e minore disponibilità di ferro per l’eritropoiesi a causa della ridistribuzione del ferro corporeo dai globuli rossi alle cellule dei tessuti. Questo è comunemente noto come anemia da infiammazione, che fa parte della difesa immunitaria innata contro gli agenti patogeni invasori e la progressione del tumore. È stato anche dimostrato che le prostaglandine coinvolte nelle risposte infiammatorie e febbrili, così come nella replicazione virale, inducono la sintesi della ferritina a catena leggera. Se le condizioni cliniche comuni possono essere escluse, occorre riconoscere l’iperferritinemia come un indizio di varie malattie autoimmuni, infiammatorie e genetiche e neoplastiche.
Rare condizioni immuno-mediate come la linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), in cui monociti e macrofagi sembrano svolgere un ruolo vitale attraverso la produzione e il rilascio di ferritina, possono causare livelli di ferritina estremamente elevati. La ferritina >10.000 μg/L è altamente specifica e sensibile per la diagnosi di HLH nei pazienti pediatrici. Questo, tuttavia, non è vero nella popolazione di pazienti adulti, poiché una varietà di condizioni come la malattia renale cronica, l’infezione e le neoplasie ematologiche possono presentare livelli di ferritina >50.000 μg/L. Anche le neoplasie ematologiche possono indurre aumenti della ferritina, ritenuti il risultato sia dell’infiammazione che della citolisi [1,18], e livelli di ferritina >1000 μg/L sono spesso osservati in caso di cancro metastatico.
La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) è associata a una risposta immunitaria iperattiva in caso di malattia grave, che è correlata a un alto grado di morbilità e mortalità. Nei pazienti con COVID-19 grave la ferritina ha dimostrato di essere un marker prognostico e un indicatore di infiammazione.
Modelli sperimentali hanno dimostrato che l’alcol promuove la stimolazione diretta della sintesi di ferritina e sopprime l’espressione epatica di epcidina, il che può spiegare la correlazione lineare tra l’assunzione di alcol e gli indici sierici di ferro negli alcolisti
Gli studi clinici hanno inoltre dimostrato che gli aumenti del ferro sierico e della ferritina sono maggiori con il consumo di birra rispetto al consumo di vino e alcolici, mentre l’astinenza si traduce in un rapido declino della ferritina. Il danno cellulare può indurre grandi aumenti dei livelli di ferritina. Poiché il fegato è il principale organo di deposito del ferro, la ferritina può raggiungere > 10.000 μg/L in caso di epatopatie acute e croniche, tra cui l’epatopatia alcolica e la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), ed è in parte il risultato di un danno cellulare. Il riscontro di una bassa transferrina sierica dovuta alla funzione sintetica compromessa del fegato in caso di malattia epatica cronica può essere fuorviante nel percorso diagnostico, poiché ciò si traduce potenzialmente in un’elevata saturazione della transferrina, anche in assenza di un sovraccarico di ferro. Una ferritina isolata <1000 μg/L dovuta al consumo giornaliero di alcol è un riscontro comune. La steatosi epatica e l’insulino-resistenza sono un riscontro frequente nei pazienti indagati per sospetta emocromatosi sulla base di iperferritinemia. L’insulina induce la sintesi di ferritina in modelli sperimentali, spiegando l’iperferritinemia comunemente osservata nell’insulino-resistenza.
Rare cause genetiche di iperferritinemia senza un sovraccarico di ferro associato includono la sindrome ereditaria da cataratta iperferritinemica (HHCS), causata da varianti nel gene della catena leggera della ferritina (gene FTL). Dopo che le cause comuni sono state escluse, tali varianti genetiche possono aiutare a spiegare rari casi clinici di iperferritinemia inaspettata e isolata.
Sono riportate anche varianti nel gene FTL che causano un’iperferritinemia isolata senza alcun sintomo e sono indicate come iperferritinemia benigna.
Un’altra rara causa genetica correlata all’iperferritinemia con una normale saturazione della transferrina è la malattia di Gaucher. È il disturbo da accumulo lisosomiale più comune ed è spesso sottodiagnosticato, anche quando sono presenti tutti i sintomi clinici. La malattia di Gaucher deve essere presa in considerazione quando i pazienti presentano citopenia inspiegabile ed epatosplenomegalia.
Circa il 20% degli uomini caucasici ha livelli di ferritina >300 μg/L, indipendentemente dall’età. Nelle donne, tuttavia, vi è una significativa distribuzione per età della ferritina dovuta alle mestruazioni e alle gravidanze. Tra le donne di età compresa tra 30 e 50 anni, il 3% ha livelli di ferritina >200 μg/L, mentre livelli corrispondenti si trovano fino al 17% delle donne di età >70 anni. Gli aumenti di ferritina si riscontrano spesso in individui sani di discendenza asiatica e afroamericana, ma la presenza di sovraccarico di ferro o omozigosi C282Y è rara in questi gruppi.
Negli studi di screening volti a identificare i pazienti con HH e sovraccarico di ferro, solo una minoranza di individui con iperferritinemia in tali studi sono omozigoti HFE C282Y. Ad esempio, tra quasi 100.000 volontari multietnici, 364 soggetti avevano ferritina >1000 μg/L, ma solo 29 di questi erano omozigoti C282Y.
L’incidenza annuale di ferritina >1000 μg/L in un contesto di assistenza secondaria è risultata essere del 6,7%. L’incidenza di iperferritnemia estrema definita come ferritina >10.000 μg/L in un ambiente ospedaliero generale era, invece, solo dello 0,08%. Uno studio condotto in Giappone su pazienti ambulatoriali e ricoverati con ferritina >500 μg/L ha mostrato che il 41% dei soggetti presentava molteplici condizioni sottostanti che contribuivano a questo aumento. Inoltre, il 70% dei pazienti con livelli di ferritina >10.000 μg/L presentava eziologie multiple. Più condizioni di base aveva un paziente, più alti erano i suoi livelli di ferritina, suggerendo che l’aumento della ferritina non solo dipende da una specifica eziologia, ma è anche progressivamente correlato al numero di condizioni coesistenti sottostanti.