SISTEMA DELLO STRESS: UN SISTEMA MOLTO INTRICATO PER GARANTIRE UNA RISPOSTA ADATTATIVA ALLO STRESS OTTIMALE


GR (recettori glucocorticoidi)

MR (recettori mineralcorticoidi)

 

Gli esseri viventi, per il loro benessere, la salute e la sopravvivenza, devono mantenere entro certi limiti i parametri vitali, regolando processi e funzioni fisiologiche (OMEOSTASI).

Nel corso dell’evoluzione hanno messo a punto un macchinario capace di garantire un intricato repertorio di risposte fisiologiche e comportamentali (risposta adattativa allo stress) con l’obiettivo di mantenere o ripristinare l’OMEOSTASI.

Qualsiasi fattore endogeno o esogeno che minacci l’omeostasi, sia esso reale o semplicemente percepito, attiva il sistema dello stress , responsabile della risposta adattativa allo stress.

Il sistema dello stress comprende una parte centrale, rappresentata da una complessa infrastruttura neuroendocrina a livello del SNC, formata da multiple aree di cellule nervose tra di loro riccamente interconnesse, oltre che strutture periferiche (in particolare la ghiandola surrenalica).

Risposte adattative inadeguate, in eccesso, in difetto o piatte (prive della giusta dinamicità), sono alla base dell’alterazione, più o meno grave, delle funzioni fisiologiche (crescita, riproduzione, metabolismo, immunocompetenza, comportamento, personalità, etc.), compromettendo la condizione di benessere, fino allo sviluppo di malattie.

Le aree nerurologiche centrali, grazie alle multiple interconnessioni, orchestrano la risposta adattatva allo stress mediante input frenanti o stimolanti, col compito di ottimizzare la risposta adattativa allo stress.  

Si tratta di aree di Neuroni (cellule nervose) che producono CRH  e AVP, situati nei nuclei PVN dell’ipotalamo, oppure producono NA, situati nel Locus Coeruleus del tronco encefalico: LC/NE.

Il surrene costituisce la parte periferica dei due assi del sistema dello stress: l’asse HPA (asse ipotalamo-ipofisi-surreni) che produce CORT l’asse SS (simpatico-surrenalico) che produce Noradrenalina e adrenalina.

Il principale attivare dell’asse HPA è il CRH, sintetizzato dal nucleo PVN dell’ipotalamo. Il CRH viene quindi rilasciato nel sistema portale dell’ipofisi dove stimola il rilascio di ACTH. (Antoni F.A. (1986). Hypothalamic control of adrenocorticotropin secretion: advances since the discovery of 41-residue corticotropin-releasing factor. Endocrine Reviews, 7, 351–378. doi:10.1210/edrv-7-4-351. Vale W., Spiess J., Rivier C., & Rivier J. (1981). Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of corticotropin and beta-endorphin. Science, 213, 1394–1397). 

Gli elementi basilari per lo sviluppo della risposta adattativa allo stress sono i neuroni PVN ipotalamici che producono CRH e AVP, in combinazione con i neuroni del Locus Coeruleus del tronco cerberale, che producono NA: LC/NE.

CRH e NE stimolano reciprocamente la loro secrezione.

All’attivazione degli elementi basilari dell’asse dello stress, si sovrappongono numerosi altri neuromediatori, con azione sia stimolante (Serotonina, Ach) che inibente (GABA, BZD, oppioidi, glucocorticoidi).

Il prodotto finale dell’asse HPA è rappresentato dal CORTISOLO nell’uomo.

E’ interessante notare che il CRH ha azioni dirette anche su midollare del surrene, intestino, prostata, intestino, milza, reni, vasi periferici, muscolo scheletrico, ovaio e testicolo.

Così come il CRH, anche l’AVP è importante nella secrezione di ACTH, l’ormone che, agendo sulla corticale dei surreni, determina la liberazione di CORT.

Il CORT regola la fisiologia agendo a numerosi livelli:

Metabolismo (produzione e distribuzione dell’energia, glicogenesi, lipolisi e distribuzione del tessuto adiposo, catabolismo proteico), infiammazione, sistema immunitario, tono dell’umore e funzioni cognitive. (Cherrington AD.  Banting Lecture 1997. Control of glucose uptake and release by the liver in vivo. Diabetes  48:  1198‐ 1214, 1999. Chrousos GP.  The hypothalamic‐pituitary‐adrenal axis and immune‐mediated inflammation. N EnglJ Med  332:  1351‐ 1362, 1995. de Kloet ER.  Stress in the brain. Eur J Pharmacol  405:  187‐ 198, 2000. Macfarlane DP, Forbes S, Walker BR.  Glucocorticoids and fatty acid metabolism in humans: Fuellingfat redistribution in the metabolic syndrome. J Endocrinol  197: 189‐ 204, 2008. McEwen B.S. (2007). Physiology and neurobiology of stress and adaptation: Central role of the brain. Physiological Reviews, 87, 873–904. doi:10.1152/physrev.00041.2006    Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ.  Physiological functions of glucocorticoids in stress and theirrelation to pharmacological actions. Endoc Rev  5:  25‐ 44, 1984. Pratt WB, Galigniana MD, Harrell JM, DeFranco DB.  Role of hsp90 and the hsp90‐binding immunophilins in signalling protein movement. Cell Signal  16:  857‐ 872, 2004). 

Il cortisolo determina si suoi effetti seguendo due vie diverse:

Genomiche, attraverso il legame con due tipi di recettori, i recettori per i glucocorticoidi (GR) ed i recettori per i mineralcorticoidi (MR). Reul J.M., & de Kloet E.R. (1985). Two receptor systems for corticosterone in rat brain: Microdistribution and differential occupation. Endocrinology, 117, 2505–2511. doi:10.1210/endo-117-6-2505.

Si tratta di recettori intracellulari appartenenti alla famiglia dei recettori nucleari che, dopo interazione col ligando, traslocano nel nucleo, dove regolano la trascrizione genica e la sintesi proteica. (Pratt W.B., Galigniana M.D., Harrell J.M., & DeFranco D.B. (2004). Role of hsp90 and the hsp90-binding immunophilins in signalling protein movement. Cell Signal, 16, 857–872. doi:10.1016/j.cellsig.2004.02.004.  Robertson N.M., Schulman G., Karnik S., Alnemri E., & Litwack G. (1993). Demonstration of nuclear translocation of the mineralocorticoid receptor (MR) using an anti-MR antibody and confocal laser scanning microscopy. Molecular Endocrinology, 7, 1226–1239. doi:10.1210/mend.7.9.8247024).

Gli effetti del CORT sono così diffusi perché GR e MR sono presenti in quasi tutti i tessuti. Per una questione di affinità del recettore per il CORT (ligando), MR è già interamente occupato dal lingando anche quando i valori del CORT sono minimi (nadir). GR, invece, è attivato soltanto quando i livelli di CORT sono alti, come avviene al mattino (secondo il ritmo circadian) e durante le risposte adattative allo stress. Differenze nell’affinità dei recettori del CORT e nella distribuzione degli stessi sono importanti per quel che riguarda il SNC, in cui i GR sono altamente espressi in ippocampo, amigdala e PFC, mente i MR sono altamente espressi unicamente nell’ippocampo. (Conway-Campbell B.L., McKenna M.A., Wiles C.C., Atkinson H.C., de Kloet E.R., & Lightman S.L. (2007). Proteasome-dependent down-regulation of activated nuclear hippocampal glucocorticoid receptors determines dynamic responses to corticosterone. Endocrinology, 148, 5470–5477. doi:10.1210/en. Kirchheiner J., Lorch R., Lebedeva E., Seeringer A., Roots I., Sasse J., & Brockmoller J. (2008). Genetic variants in FKBP5 affecting response to antidepressant drug treatment. Pharmacogenomics, 9, 841–846. doi:10.2217/14622416.9.7.841. Reul J.M., de Kloet E.R., van Sluijs F.J., Rijnberk A., & Rothuizen J. (1990). Binding characteristics of mineralocorticoid and glucocorticoid receptors in dog brain and pituitary. Endocrinology, 127, 907–915. doi:10.1210/endo-127-2-907. Spencer R.L., Miller A.H., Moday H., Stein M., & McEwen B.S. (1993). Diurnal differences in basal and acute stress levels of type I and type II adrenal steroid receptor activation in neural and immune tissues. Endocrinology, 133, 1941–1950). 

Il CORT agisce anche attraverso vie più rapide (da secondi a minuti) non genomiche (Groeneweg F.L., Karst H., de Kloet E.R., & Joels M. (2012). Mineralocorticoid and glucocorticoid receptors at the neuronal membrane, regulators of nongenomic corticosteroid signalling. Molecular and Cellular Endocrinology, 350, 299–309. doi:10.1016/j.mce.2011.06.020. Tasker J.G., Di S., & Malcher-Lopes R. (2006). Minireview: Rapid glucocorticoid signaling via membrane-associated receptors. Endocrinology, 147, 5549–5556. doi:10.1210/en.2006-0981).

Le azioni del CORT sono finalizzate a fornire le energie e a promuovere i processi cognitivi e comportamentali necessari ad affrontare la minaccia (fattore stressogeno). (De Kloet ER. Hormones and the stressed brain. Ann N Y Acad Sci 1018: 115, 2004).

Il CORT, prodotto terminale dell’asse HPA, esercita un’azione frenante sul rilascio di CRH-AVP, realizzando una sorta di servomeccanismo, in grado di contenere la risposta. (Dallman MF, Akana SF, Cascio CS, Darlington DN, Jacobson L, Levin N. Regulation of ACTH secretion: Variations on a theme of B. Recent Prog Horm Res 43: 113173, 1987Dallman MF, Akana SF, Jacobson L, Levin N, Cascio CS, Shinsako J. Characterization of corticosterone feedback regulation of ACTH secretion. Ann N Y Acad Sci 512: 402414, 1987.Jones MT, Hillhouse EW, Burden JL. Dynamics and mechanics of corticosteroid feedback at the hypothalamus and anterior pituitary gland. J Endocrinol 73: 405417, 1977). 

L’azione regolatrice del CORT è anche indiretta, attraverso la modulazione di strutture nervose come Amigdala, Ippocampo e PFC che, a loro volta, regolano l’attività del nucleo PVN ipotalamo.  (Ulrich‐Lai YM, Herman JP. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nat Rev Neurosci10: 397409, 2009).

Mentre, però, l’azione del CRH è diretta, quella dell’AVP è mediata dal CRH, di cui potenzia l’azione.

Le catecolamine (NA/A) stimolano la secrezione di CRH.

La grelina stimola la secrezione di AVP.

Gli endocannabinoidi (sostante oppioidi naturali) inibiscono il rilascio di ACTH.

I neuroni PVN/CRH/AVP inviano proiezioni ai neuroni del nucleo arcuato dell’ipotalamo che producono POMC.

A loro volta i neuroni che producono POMC inviano proiezioni inibienti ai neuroni PVN/CRH/AVP, ai neuroni simpatici del LC del tronco cerebrale, ai neuroni del dolore del midollo spinale

Perciò, CRH e AVP, attivando l’asse dello stress, stimolano anche la secrezione di beta-endorfina (endocannabinoide) e altri peptidi POMC che inibiscono, reciprocamente, l’asse dello stress e inducono analgesia (analgesia indotta dallo stress) e possono influenzare l’umore.

NPY stimola i neuroni CRH e inibisce il SNS.

NPY riveste un ruolo nelle alterazioni dell’appetito e nell’obesità.

Il CORT inibisce i neuroni PVN/CRH e LC/NE stimolano l’appetito tramite l’NPY.

NPY stimola l’appetito, ha attività ansiolitica ma ha effetti dannosi a livello periferico in rapporto all’adattamento allo stress, sul sistema cardiovascolare ed il metabolismo.

La SP inibisce i neuroni PVN/CRH, quindi l’asse HPA ma attiva il SNS LC/NE.

Ciò è importante l’attività del sistema dello stress da parte dell’infiammazione cronica e degli stati dolorosi.

Quindi, l’asse dello stress funziona attraverso due componenti,

-l’asse HPA VPN/CRH/AVP e

-il sistema simpatico LC/NE.

Il CRH viene rilasciato dai neuroni ipotalamici VPN/CRH nel sistema portale ipofisiaro stimola l’ipofisi anteriore a liberare ACTH.

L’AVP, prodotta dai neuroni VPN/AVP, ha scarsa capacità di agire da solo per stimolare la liberazione di ACTH, potendo agire soltanto con meccanismo sinergico.

RITMI ASSE HPA: circadiano e ultradiano

I cambiamenti della secrezione e della messa in circolo del CORT si verificano, sia in condizioni di base (ritmi circadian e ultradiano, in assenza di stress), che per effetto di agenti stressogeni, reali o percepiti.

CRH e AVP vengono rilasciati nel sistema portale ipofisario in modo pulsatile circadiano (ritmo che si ripete ogni 24 ore) e concordante.

Il sistema HPA ha non soltanto un ritmo circadiano ma anche ultradiano (ritmo ripetuto all’interno delle 24 ore), cui corrisponde il rilascio di ACTH (ipofisi) e CORT surrenalico ogni 1-2 ore. (Henley D.E., Leendertz J.A., Russell G.M., Wood S.A., Taheri S., Woltersdorf W.W., & Lightman S.L. (2009). Development of an automated blood sampling system for use in humans. Journal of Medical Engineering and Technology, 33, 199–208. doi:10.1080/03091900802185970. Holaday J.W., Martinez H.M., & Natelson B.H. (1977). Synchronized ultradian cortisol rhythms in monkeys – persistence during corticotropin infusion. Science, 198, 56–58. doi:10.1126/science.197603).

L’origine del ritmo pulsatile ultradiano non è completamente nota. La secrezione pulsatile del CORT è sotto controllo dell’ipotalamo, similmente a quanto avviene per gli ormoni LH e GH. Nel caso del CORT, tuttavia, esiste una certa discrepanza tra la frequenza pulsatile della liberazione di CRH (3/ora) e quella di ACTH e CORT, per cui sono stati postulati meccanismi aggiuntivi per spiegare la pulsatilità ultradiana, come la non meglio chiarita interazione ipofisi-surrnalica dinamica. 

L’ampiezza degli impulsi CRH e AVP aumenta nelle prime ore del mattino, cui corrisponde un aumento dell’ampiezza e della frequenza di rilascio di CORT alla stessa ora.

Il rilascio circadiano e ultradiano pulsatile di CRH/AVP/ACTH/CORT è controllato dall’orologio biologico.

Sul comportamento di base, nelle fasi di stress, si aggiungono delle risposte caratterizzate da spike del rilascio dei mediatori che formano la filiera.

Figura. Ritmi Asse HPA e CORT. Il PVN riceve input circadiani dal nucleo soprachiasmatico (SCN) e input di stress dal tronco encefalico e da regioni del sistema limbico come l’ippocampo l’amigdala. Il PVN libera CRH e AVP nel sistema portale ipofisario che, a livello dell’ipofisi anteriore, stimolano il rilascio di ACTH che, tramite la circolazione generale, raggiunge la corticale del surrene, dove stimola la sintesi e la secrezione del CORT. Il CORT regola l’attività dell’asse HPA, e quindi la loro stessa produzione, attraverso meccanismi di feedback che agiscono a livello dell’ipofisi (ACTH) e dei nuclei PVN dell’ipotalamo (CRH e AVP). In condizioni basali (assenza di stress), il ritmo della secrezione del CORT segue gli input circadiani (linea grigia) e ultradiani (linea nera). Mentre, negli animali caratterizzati da vita notturna, i livelli di picco di corticosterone (corrisponde al cortisone nell’uomo) si verificano durante la fase serale attiva, nell’uomo, caratterizzato da vita diurna, il picco coincide col risveglio del mattino, quando occorre mettere in moto la macchina. (Waite EJ, McKenna M, Kershaw Y, Walker JJ, Cho K, Piggins HD, LightmanSL. Ultradian corticosterone secretion is maintained in the absence of circadiancues. Eur J Neurosci  36:  3142‐ 3150, 2012).

Quando alla condizione di base, mantenuta dagli input di tipo circadiano e ultradiano, si aggiunge un fattore stressogeno, il pattern neuro-endocrino dell’asse HPA si modifica ulteriormente, per mettere in atto la risposta adattativa allo stress.

La risposta adattativa allo stress presuppone la conoscenza di informazioni sull’elemento stressante, ottenute tramite le centraline periferiche e le relative vie neurologiche di connessione che trasportano l’informazione verso i centri preposti alla risposta.

Inoltre, l’informazione deve essere adeguatamente elaborata sulla base dell’esperienza, delle conoscenze, delle memorie.

Il nucleo PVN ipotalamo, infatti, riceve informazioni dal tronco cerebrale (una sorta di CPU dei computer) e dall’amigdala (il centro delle emozioni per eccellenza). La risposta viene iniziata col rilascio, da parte del PVN ipotalmico, di CRH e AVP.

Un aspetto importante del sistema ipofisario-surrenale è il feedforward positivo (nell’uomo il rilascio di ACTH è seguito da una risposta ritardata di CORT), ritardato tra l’ipofisi e le ghiandole surrenali1,2 ed il feedback negativo di CORT sul rilascio di ACTH3,4.

Un modello matematico ha dimostrato che la combinazione delle azioni feddforward e feedback tra ipofisi e surreni può spiegare sia la variazioni pulsatili del CORT in rapporto col rilascio dei peptidi stimolanti CRH, AVP, ACTH che la perdita della secrezione pulsatile che si verifica ai minimi dell’attività dell’asse HPA (nadir), oppure durante la risposta adattativa allo stress5,6).

Gli effetti del SNS, tramite il nervo splancnico ed il ritmo circadiano surrenalico possono anche modulare la pulsatilità di ACTH e CORT 7,8,9.

La secrezione di CORT segue un andamento tonico cui si sovrappongono gli spikes dinamici legati ai fattori stressogeni.

La pulsatilità della secrezione di CORT condiziona la risposta adattativa allo stress.

Studi nei ratti hanno evidenziato una diversa risposta adattativa allo stress a seconda della fase del ritmo ultradiano.

La risposta era maggiore se lo stimolo stressante era applicato nella fase di ascesa della pulsatilità circadiana, rispetto a quanto avveniva se lo stimolo era applicato nella fase di discesa10,11.

La risposta allo stress si riduce in caso di infusione continua di CORT11.

Al contrario, la somministrazione di uno stress comporta maggiori rischi comportamentali e attivazione dell’amigdala se somministrato durante la fase ultradiana ascendente, in caso di infusione pulsatile di CORT.

L’amigdala, la principale sede delle emozioni, risente dai rapidi cambiamenti dei valori di CORT.

I ratti maschi sono più aggressivi durante la fase di ascesa del CORT che durante la fase di discesa11.

L’ipotalamo (la torre di controllo), riceve input diretti da: SCN (l’orologio centrale: ritmo circadiano), Sistema limbico (input cognitivi relativi al sistema emozionale), Tronco cerebrale (la CPU: riceve le informazioni relative ai fattori stressogeni relativi alla sopravvivenza). Infine, l’ipotalamo riceve input dal prodotto finale dell’asse HPA: il cortisolo prodotto dai surreni, (Feedback negativo: il servomeccanismo). Gli output sono rappresentati da CRH e AVP che stimolano il rilascio di ACTH  (ipofisi anteriore). Infine, l’ACTH agisce sulla zona corticale delle ghiandolesurrenali stimolando sintesi e rilascio di CORT. Il cortisolo controlla la sua stessa sintesi con un feedback negativo che agisce principalmente a livello della sintesi di ACTH da parte dell’ipofisi, ma anche di CRH da parte dell’ipotalamo.  A differenza di CRH, AVP e ACTH che sono peptidi idrosolubili, il CORT è liposolubile. Non può, perciò, essere accumulato nella cellula e necessita di essere sintetizzato ex novo prima di essere rilasciato in circolo

La dis-regolazione del pattern secretivo pulsatile di CORT, per quel che riguarda ampiezza, frequenza e fase, è associata a varie condizioni patologiche2,13, in sintonia con quanto avviene nelle patologie legate allo stress (2,13,1618), come la depressione (13,14,15,16),  oltre quella dei pazienti affetti da Cushing17.

Le conoscenze del ritmo ultradiano di CORT, delle sue interazioni con la funzionalità del braccio HPA del sistema dello stress, le cui ricadute sulla fisiopatologia di numerose malattie sono state dimostrate, apre alcuni scenari dal punto di visita diagnostico (valutazione dinamica, oltre che statica, dell’asse HPA) e terapeutico (ricerca di strategie terapeutiche che meglio rispettino la fisiologica pulsatilità ultradiana del CORT).

1 Papaikonomou, E. Rat adrenocortical dynamics. J. Physiol. 265, 119–131 (1977)

2 Henley, D. E. et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation in obstructive sleep apnea: the effect of continuous positive airway pressure therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 4234–4242 (2009).

3 Dallman, M. F. et al. Regulation of ACTH secretion: variations on a theme of B. Recent Prog.Horm. Res. 43, 113–173 (1987).

4 Russell, G. M. et al. Rapid glucocorticoid receptor- mediated inhibition of hypothalamic-pituitary-adrenal ultradian activity in healthy males. J. Neurosci. 30, 6106–6115 (2010).

5Walker, J. J., Terry, J. R. & Lightman, S. L. Origin of ultradian pulsatility in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Proc. Biol. Sci. 277, 1627–1633 (2010).

6Windle, R. J., Wood, S. A., Shanks, N., Lightman, S. L. & Ingram, C. D. Ultradian rhythm of basalcorticosterone release in the female rat: dynamic interaction with the response to acute stress. Endocrinology 139, 443–450 (1998).

7Ulrich-Lai, Y. M., Arnhold, M. M. & Engeland, W. C. Adrenal splanchnic innervation contributesto the diurnal rhythm of plasma corticosterone in rats by modulating adrenal sensitivity to ACTH. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 290, R1128–R1135 (2006).

8Son, G. H. et al. Adrenal peripheral clock controls the

autonomous circadian rhythm of glucocorticoid by causing rhythmic steroid production. Proc. NatlAcad. Sci. USA 105, 20970–20975 (2008).

9Cameron, A. et al. Temperature-responsive release of cortisol from its binding globulin: a proteinthermocouple. J. Clin. Endocrinol. Metab. 14 July 2010 (doi:10.1210/jc.2010–0942).

10Ballard, P. L. Delivery and transport of glucocorticoids to target cells. Monogr. Endocrinol. 12, 25–48 (1979).

11Sarabdjitsingh, R. A. et al. Variations in stress responsiveness over the ultradian glucocorticoidcycle. Endocrinology (in the press)

12Haller, J., Halasz, J., Mikics, E., Kruk, M. R. & Makara, G. B. Ultradian corticosterone rhythmand the propensity to behave aggressively in male rats.
J. Neuroendocrinol. 12, 937–940 (2000).

13Young, E. A., Abelson, J. & Lightman, S. L. Cortisol pulsatility and its role in stress regulationand health. Front. Neuroendocrinol. 25, 69–76 (2004)

14major depression: classical theories and new developments. Trends Neurosci. 31, 464–468 (2008)

15Pariante, C. M. & Miller, A. H. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment. Biol. Psychiatry 49, 391–404 (2001).

16Young, E. A., Carlson, N. E. & Brown, M. B. Twenty-four-hour ACTH and cortisol pulsatility in depressed women. Neuropsychopharmacology 25, 267–276 (2001).

17Sonino, N. & Fava, G. A. Psychiatric disorders associated with Cushing’s syndrome.Epidemiology, pathophysiology and treatment. CNS Drugs 15, 361–373 (2001).

18Windle, R. J. et al. Increased corticosterone pulse frequency during adjuvant-induced arthritis and its relationship to alterations in stress responsiveness. J. Neuroendocrinol. 13, 905–911 (2001).