La fibrosi epatica


La matrice extracellulare normalmente occupa soltanto una piccola parte del volume del fegato, pur svolgendo un ruolo notevole nella fisiologia e nella fisiopatologia dell’organo.  Ciò in quanto le proteine della matrice forniscono, contemporaneamente, elementi strutturali e segnali molecolari, capaci di condizionare il fenotipo degli epatociti e delle cellule non parenchimali del fegato. L’alterazione della matrice extracellulare comporta, infatti, modificazioni del fenotipo delle cellule, distorsione dell’architettura, anomalie del flusso, compromissione degli scambi, alterazioni delle molecole segnale.

La matrice extracellulare ha la medesima struttura in tutto il fegato, eccetto che in una regione ben distinta, rappresentata dallo SPAZIO DI DISSE che separa gli epatociti dai sinusoidi. Si tratta di un ristretto spazio (<1µm), importante sede di scambi. A tale livello, infatti, manca una membrana basale e sono presenti delle fenestrazioni dell’endotelio dei sinusoidi.

La fibrosi epatica costituisce un complesso e dinamico processo cronico, con andamento bidirezionale, caratterizzato da modificazioni quantitative e qualitative della matrice extracellulare, oltre che da una sua redistribuzione. La MEC aumenta, soprattutto a livello dello spazio di Disse, determinando una capillarizzazione dei sinusoidi, con riduzione delle fenestrazioni, compromissione dei fenomeni di trasporto, perdita dei microvilli degli epatociti, riduzione della funzionalità epatica.

Il primum movens della fibrosi è rappresentato dall’attivazione delle cellule stellate, in seguito al danno epatico.

Le cellule stellate rappresentano un terzo delle cellule non parenchimali del fegato (cellule di Kupffer, cellule endoteliali, cellule stellate) e il 15% delle cellule totali, comprendenti le cellule parenchimali (epatociti) e le cellule non parenchimali.

Le cellule stellate sono un deposito di vitamina A (retinoidi), funzionano come APC, rilasciano fattori di crescita supportando riparazione e rigenerazione, secernono apolipoproteine, metalloproteinasi (MMP) ed inibitori delle metalloproteinasi (TIMP), regolano l’angiogenesi e l’emodinamica regolando la contrazione sinusoidale. Alcune di queste funzioni non appartengono alle cellule stellate a riposo ma, unicamente, a quelle attivate da fattori infiammatori innescati da un danno epatico. In seguito all’attivazione, le cellule stellate perdono i vacuoli contenenti trigliceridi e retinoidi, esprimono actina che le rende più mobili, cominciano a produrre una grande quantità di componenti della matrice. Le cellule stellate attivate proliferano, si transdifferenziano in miofibroblasti fibrogenetici e producenti citochine pro e anti infiammatorie oltre che fattori di crescita.

Nel processo di attivazione delle cellule stellate si possono individuare 3 fasi che si succedono a cascata:

a) Fase pre infiammatoria i cui, in seguito alla morte degli epatociti (necrosi), vengono rilasciati, oltre LDH e transaminasi, anche citochine attivanti e fattori di crescita (IGF-I).

b) Fase infiammatoria in cui, le cellule stellate pre attivate, sono ulteriormente stimolate da leucociti e piastrine e attivate da cellule di Kupffer, cellule endoteliali ed epatociti a transdifferenziarsi in miofibroblasti.

c) Fase post infiammatoria, caratterizzata dal rilascio di citochine stimolanti, interagenti con la matrice e capaci di stimolare in modo autocrino i MFB ed in modo paracrino le cellule stellate a riposo. La fase post infiammatoria contribuisce significativamente alla perpetuazione del processo fibrogenico, anche dopo la risoluzione delle due fasi precedenti pre infiammatoria ed infiammatoria.

Al processo di fibrogenesi concorrono varie cellule e varie molecole.

L’evento centrale è rappresentato dall’attvazione e successiva transdifferenziazione delle cellule stellate (HSC) in miofibroblasti (MFB), associato ad una cascata di molecole che inducono un abnorme aumento della matrice extracellulare che va incontro a modificazioni della sua composizione per la prevalenza di alcuno tipi di collagene (Tipo I, III, IV, V).

La progressione nel tempo della fibrosi epatica è responsabile delle maggiori conseguenze cliniche, quali insufficienza epatica ed ipertensione portale, oltre che degli stadi terminali, rappresentati dalla cirrosi epatica e dalla degenerazione neoplastica.

Per questo motivo sono molto importanti i biomarcatori e le indagini strumentali in grado di monitorare i vari stadi evolutivi e guidare gli interventi terapeutici.