Sistema nervoso e sistema immunitario, i due grandi alleati si regolano a vicenda


Il Sistema Nervoso ed il Sistema Immunitario sono i due grandi alleati col compito di gestire gli ambienti interno ed esterno.

Sono strettamente interconnessi. Entrambi riconoscono stimoli ambientali, li processano e rispondono adeguatamente. Necessitano di un lungo ed adeguato periodo di addestramento, insieme ad un alto grado di differenziazione e specializzazione, per poter svolgere questi compiti. Non deve, perciò, meravigliare se usano simili sistemi di comunicazione ed interagiscono in modo così stretto; infatti le citochine, molecole segnale tipiche del sistema immunitario, condizionano il sistema nervoso e, viceversa, le neurotrofine, fattori di crescita tipici del sistema nervoso, condizionano il sistema immunitario. I due sistemi si interfacciano in diverse aree sia anatomicamente che fisiologicamente e fisiopatologicamente. 

A parte i loro effetti sui neuroni, originariamente noti, altri sistemi sono condizionati dalle neurotrofine. E’ stato confermato, infatti, il controllo neuro-endocrino del sistema immunitario mediato da queste molecole, capaci di stimolare proliferazione, differenziazione e funzioni dei linfociti T e B, dei macrofagi, mastcellule e neutrofili. Le cellule del sistema immunitario, inoltre, attivate producono neurotrofine che agiscono localmente (azioni autocrine e paracrine).

NGF è una delle molecole segnale più note del sistema nervoso. Molto importante nel regolare sviluppo, differenziazione, sopravvivenza e funzioni di diverse popolazioni neuronali. NGF ed altre neurotrofine svolgono le stesse azioni sulle cellule immunitarie.

Aloe e colleghi hanno dimostrato che, l’iniezione dei NGF per via s.c. nei ratti neonatali, determinava l’aumento del numero di plasmacellule (Aloe L et al Brain Res,133,358,1977)

Altri studi hanno dimostrato che NGF è un importante fattore di crescita e differenziazione per mastcellule e basofili (Bürgi B et al J of Immunol,157,5582,1996; Kannan Y et al Int Arch Allergy Immunol,102,362, 1993; Matsuda H et al J Exp Med,174,7-14,1991; Tam SY et al Blood,90,1807-1820,1997).

Neurotrofine e loro recettori sono stati evidenziati nel midollo osseo e nel timo (Laurenzi MA et al J-Leukoc-Biol,64,228-234,1997; Labouyrie E et al Am-J-Pathol,154,405-415,1999).

Azioni NGF dimostrate in vitro

Le cellule del sistema immunitario e, soprattutto, i linfociti T e B, sono i principali bersagli delle neurotrofine

Stimola la rapida degranulazione delle mastcellule (Horigome K et al J Biol Chem,269,2695-2702,1994; Bischoff SC et al Blood,79,2662-2669,1992).

Promuove la differenziazione, l’attivazione e la produzione di citochine da parte di:

Linfociti (A e B)

Mastcellule

Eosinofili

granulociti,

Macrofagi

(Kannan Y et al Int Arch Allergy Immunol,102,362, 1993; Matsuda H et al J Exp Med,174,7-14,1991; Susaki Y et al Blood,88,4630-4637,1992; Welker P et al Immunology,94,310-317,1998).7

Attiva gli eosinofili (Hamada A et al Br J Haematol,93,299-302,1996)

Promuove la proliferazione dei linfociti T (Otten U et al Proc Natl Acad Sci USA,86,10059, 1989; Thorpe LW et al J Neurosci Res,18,134-139,1987).

Aumenta la produzione delle citochine Th2 e la sintesi elle IgE (Braun A et al Eur J Immunol,1998 ; Brodie C et al J Neuroimmunol,52,87-96,1994).

Induce la differenziazione dei linfociti B in plasmacellule producenti Ig (Brodie C et al J euroimmunol, 52,87-96,1994).7

NGF aumenta la proliferazione dei linfociti T e B, aumenta l’espressione del recettore per l’IL-2 sui linfociti T e la produzione di IgM, IgA e IgG da parte dei linfociti B umani (Brodie C, Gelfand E W. 1992. Functional nerve growth factor receptors on human B lymphocytes. Interaction with IL-2. J. Immunol. 148: 3492; Kimata H, Yoshida A, Ishioka C, Mikawa H. 1991. Stimulation of Ig production and growth of human lymphoblastoid B-cell lines by nerve growth factor. Immunology 72: 451).

L’NGF prodotto localmente promuove la sopravvivenza dei linfociti B memoria (Torcia M, Bracci-Laudiero L, Lucibello M, Nencioni L, Labardi D, Rubartelli A, Cozzolino F, Aloe L, Garaci E. 1996. Nerve growth factor is an autocrine survival factor for memory B cells. Cell 85: 345).

Linfociti T e B e monociti presentano i recettori per le neurotrofine (Morgan B, Thorpe L W, Marchetti D, Perez-Polo J R. 1989. Characterization of the nerve growth factor receptor by human peripheral blood mononuclear cells. J. Neurosci. Res. 23: 41; Otten U, Ehrhard P, Peck R. 1989. Nerve growth factor induces growth and differentiation of human B lymphocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 10059; Ehrhard P B, Ganter U, Stalder A, Bauer J, Otten U. 1993. Expression of functional trk protooncogene in human monocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5423); Ehrhard P B, Erb P, Graumann U, Otten U. 1993. Expression of nerve growth factor and nerve growth factor receptor tyrosine kinase Trk in activated CD4-positive T cell clones. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10984).

 

 

TrkA e TrkB sono espresse dalla maggior parte delle cellule B, normali o di origine maligna, TrkC è espressa in una minoranza di linee cellulari, mentre p75NTR non è quasi mai rintracciabile. E’ stato ipotizzato che TrkA svolga un ruolo importante per la differenziazione, poiché le cellule più differenziate esprimono TrkA in modo molto maggiore rispetto a quelle meno differenziate.

NGF è un regolatore dell’accrescimento e della differenziazione dei linfociti B umani (Otten U, Ehrhard P, Peck R. 1989. Nerve growth factor induces growth and differentiation of human B lymphocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 10059).

Oltre all’NGF altre neurotrofine come il BDNF i linfociti B (Schenone A, Gill J S, Zacharias D A, Windebank A J. 1996. Expression of high- and low-affinity neurotrophin receptors on human transformed B lymphocytes. J. Neuroimmunol. 64: 141).

Le Neurotrofine esercitano la loro azione immunoregolatoria sui linfociti B agendo su specifici recettori espressi durante la differenziazione (M. D’Onofrio, U. de Grazia, S. Morrone, L. Cuomo, P. Spinsanti, L. Frati, A. Gulino, G. Ragona Expression of neurotrophin receptors in normal and malignant b lymphocytes. Eur Cytokine Netw. 2000 Jun;11(2):283-91).

La maggior parte degli effetti dell’NFG sono stati osservati soltanto in cellule attivate o costimolate. NGF non sembra attivare le cellule immunitarie in concentrazioni fisiologiche ma modula la loro soglia ad altri stimoli (Levi Montalcini R et al Trends Neurosci,19,514, 1996).

In condizioni fisiologiche le neurotrofine sono prodotte da cellule del sistema nervoso (glia, Schhwann, fibroblasti, neuroni (Levi Montalcini R et al J Neurol Sci,130,119-127,1995; Lewin GR et al Annu Rev Neurosci,19,289-317,1996)

In corso di processi infiammatori NGF è prodotto anche da cellule del sistema immunitario come mastcellule (Leon A et al Proc Natl Acad Sci USA,91,3739-3743,1994,  macrofagi Thorpe LW et al J Neurosci Res,18,134-139,1987, linfociti T Ehrhard PB et al Proc Natl Acad Sci USA,90,1098,1993 linfociti B Torcia M et al Cell,85,345-356,1996).

BDNF è stato riscontrato in linfociti T e B, macrofagi (Kerschensteiner M et al J Exp Med,189,865-870,1999; Braun A et al,21,537-546,1999 ; mastcellule Yamamoto H et al J-Neurosci,10,3469-3478,1990).

Gli stessi neuroni possono produrre BDNF nel corso di situazioni infiammatorie (Cho HJ et al Brain Res,749,358-362,1997; Meyer M et al J Cell Biol,119,45-54,1992).

Valori elevati di NGF sono stati riscontrati in diverse malattie autoimmuni: sclerosi multipla, LES, A.R. (Kerschensteiner M et al J Exp Med,189,865-870,1999; Bracci Laudiero LB et al Neurosci Lett,147,9-12,1992; Bracci Laudiero L et al Neuroreport,4,563-565,1993).

Altre neurotrofine sono aumentate nelle malattie autimmuni (come BDN nella sclerosi multipla) (Kerschensteiner M et al J Exp Med,189,865-870,1999).

In molte malattie allergiche è stato rilevato un aumento dell’NGF che correla con la gravità della malattia (Lambiase A et al Invest Ophthalmol Vis Sci,36,2127,1995).

Livelli più elevati sono stati riscontrati in pazienti con asma allergico (Bonini S et al Proc Natl Acad Sci USA,93,10955, 1996).

Nel BAL ottenuto da casi di asma lieve sono stati dimostrati alti livelli di NGF, BDNF, NT-3, dopo test provocazione segmentale (Virchow JC et al Am J Respir Crit Care Med , 158 , 2002, 1998).