Benessere Longevità e Salute

La salute umana dipende dall’equilibrio una miriade di processi diversi che coinvolgono proteine definite dai geni e rispondono a stimoli basati sull’ambiente. Gli stimoli ambientali e le relative risposte formano un’intricata catena di eventi regolati da un insieme bilanciato di segnali provenienti da nervi e molecole bioattive. 

Perciò, il funzionamento del corpo è garantito da una ben concertata catena di eventi; mentre, le condizione di scarsa performance o di malattia dipendono da catene concausali di eventi.  

Col tempo, alcuni processi fisiologici si spostano dalla fisiologia sana verso la fisiopatologia. I mediatori molecolari di queste transizioni sono biomarcatori che possono monitorare il decadimento e la possibile comparsa di disturbi cronici in gran parte evitabili. Le prove indicano che mangiare frutti di mare, pesce e olio di pesce può ridurre il rischio di alcuni disturbi cronici progressivi e ritardare la condizione che chiamiamo invecchiamento. La storia del pesce, dell’olio di pesce e della salute umana coinvolge cibi, vitamine e ormoni che interagiscono in una rete equilibrata che ci dà una vita sana (Lands, 1986). La rete dei processi fisiologici è significativamente influenzata da due diversi tipi di nutrienti essenziali simili alle vitamine, gli acidi grassi omega-3 (n-3) e omega-6 (n-6), che rappresentano utili biomarcatori dello stato di salute e guidano le condizioni di salute. Gli esseri umani e tutti i vertebrati hanno bisogno di questi due tipi vitali di nutrienti che le piante producono e forniscono continuamente. Li mangiamo e li trasformiamo in potenti mediatori ormonali che modulano e bilanciano la maggior parte dei nostri eventi fisiologici.

L’equilibrio dei nutrienti omega-3/omega-6 negli alimenti ha significativi effetti sulla salute. 

Gli acidi grassi omega-6 e omega-3 sono essenziali perché gli esseri umani, come tutti i mammiferi, non possono produrli e devono assumerli con la loro dieta. Gli acidi grassi omega-6 sono rappresentati dall’acido linoleico (LA; 18:2×6) e gli acidi grassi omega-3 dall’acido a-linolenico (ALA; 18:3×3). LA è abbondante in natura e si trova nei semi della maggior parte delle piante ad eccezione di cocco, cacao e palma. L’ALA invece si trova nei cloroplasti delle verdure a foglia verde, e nei semi di lino, colza, chia, perilla e nelle noci. Entrambi gli EFA sono metabolizzati in acidi grassi a catena più lunga di 20 e 22 atomi di carbonio. LA viene metabolizzato in acido arachidonico (AA; 20:4×6) e LNA in EPA (20:5×3) e DHA (22:6×3), aumentando la lunghezza della catena e il grado di insaturazione aggiungendo doppi legami extra all’estremità carbossilica del molecola di acido grasso.

Allungamento e desaturazione degli acidi grassi polinsaturi omega-6 e omega-3.

Gli esseri umani e altri mammiferi, ad eccezione dei carnivori come i leoni, possono convertire LA in AA e ALA in EPA e DHA, ma è lento (44).

de Gomez Dumm INT, Brenner RR. Oxidative desaturation of alpha- linolenic, linoleic, and stearic acids by human liver microsomes. Lipids 10:315–317, 1975.

Esiste una competizione tra gli acidi grassi omega-6 e omega-3 per gli enzimi di desaturazione. Tuttavia, entrambe le desaturasi D-4 e D-6 preferiscono gli acidi grassi omega-3 a quelli omega-6.

de Gomez Dumm INT, Brenner RR. Oxidative desaturation of alpha- linolenic, linoleic, and stearic acids by human liver microsomes. Lipids 10:315–317, 1975.

Hague TA, Christoffersen BO. Effect of dietary fats on arachidonic acid and eicosapentaenoic acid biosynthesis and conversion to C22 fatty acids in isolated liver cells. Biochim Biophys Acta 796:205–217, 1984.
Hague TA, Christoffersen BO. Evidence for peroxisomal retrocon- version of adrenic acid (22:4n6) and docosahexaenoic acid (22:6n3) in isolated liver cells. Biochim Biophys Acta 875:165–173, 198

Ma un’elevata assunzione di LA interferisce con la desaturazione e l’allungamento di ALA.

Emken EA, Adlof RO, Rakoff H, Rohwedder WK. Metabolism of deuterium-labeled linolenic, linoleic, oleic, stearic and palmitic acid in human subjects. In: Baillie TA, Jones JR, Eds. Synthesis and Application of Isotopically Labeled Compounds 1988. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 713–716, 1989.
Indu M, Ghafoorunissa. N-3 fatty acids in Indian diets—comparison of the effects of precursor (alpha-linolenic acid) vs product (long chain n-3 polyunsaturated fatty acids). Nutr Res 12:569–582, 1992.

Gli acidi grassi trans interferiscono con la desaturazione e l’allungamento sia di LA che di ALA. La desaturasi D-6 è l’enzima limitante e ci sono alcune prove che diminuisce con l’età (44).

de Gomez Dumm INT, Brenner RR. Oxidative desaturation of alpha- linolenic, linoleic, and stearic acids by human liver microsomes. Lipids 10:315–317, 1975.

I neonati prematuri (49), gli individui ipertesi (50) e alcuni diabetici (51) hanno una capacità limitata di produrre EPA e DHA dall’ALA. Questi risultati sono importanti e devono essere considerati quando si formulano raccomandazioni dietetiche. EPA e DHA si trovano negli oli di pesce, in particolare nei pesci grassi. L’AA si trova prevalentemente nei fosfolipidi di animali nutriti con cereali e nelle uova.

Carlson SE, Rhodes PG, Ferguson MG. Docosahexaenoic acid status of preterm infants at birth and following feeding with human milk or formula. Am J Clin Nutr 44:798–804, 1986.
Singer P, Jaeger W, Voigt S, Theil H. Defective desaturation and elongation of n-6 and n-3 fatty acids in hypertensive patients. Prostaglandins Leukot Med 15:159–165, 1984.
Honigmann G, Schimke E, Beitz J, Mest HJ, Schliack V. Influence of a diet rich in linolenic acid on lipids, thrombocyte aggregation and prostaglandins in type I (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 23: 175(abstract), 1982.

L’ALA si trova nei trigliceridi, negli esteri del colesterolo e in piccolissime quantità nei fosfolipidi. L’EPA si trova negli esteri del colesterolo, nei trigliceridi e nei fosfolipidi. Il DHA si trova principalmente nei fosfolipidi. Nei mammiferi, compreso l’uomo, la corteccia cerebrale, la retina, i testicoli e lo sperma sono particolarmente ricchi di DHA. Il DHA è uno dei componenti più abbondanti dei lipidi strutturali del cervello. Il DHA, come l’EPA, può essere derivato solo dall’ingestione diretta o per sintesi dall’EPA o dall’ALA dietetico.

Le cellule dei mammiferi non possono convertire gli acidi grassi omega-6 in omega-3 perché mancano dell’enzima di conversione, omega-3 desaturasi. LA, l’acido grasso omega-6 capostipite, e ALA, l’acido grasso omega-3 capostipite, ei loro derivati a catena lunga sono componenti importanti delle membrane delle cellule animali e vegetali.

Queste due classi di EFA non sono interconvertibili, sono metabolicamente e funzionalmente distinte e spesso hanno importanti funzioni fisiologiche opposte. Quando gli esseri umani ingeriscono pesce o olio di pesce, l’EPA e il DHA della dieta sostituiscono parzialmente gli acidi grassi omega-6, in particolare l’AA, nelle membrane di probabilmente tutte le cellule, ma soprattutto nelle membrane di piastrine, eritrociti, neutrofili, monociti e cellule epatiche (riviste nei riferimenti 8, 52). Mentre le proteine cellulari sono determinate geneticamente, la composizione degli acidi grassi polinsaturi (PUFA) delle membrane cellulari dipende in larga misura dall’assunzione alimentare. AA ed EPA sono i composti progenitori per la produzione di eicosanoidi.

Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in health and disease and in growth and development. Am J Clin Nutr 54:438–463, 1991.

A causa della maggiore quantità di acidi grassi omega-6 nella dieta occidentale, i prodotti metabolici eicosanoidi dell’AA, in particolare prostaglandine, trombossani, leucotrieni, idrossiacidi grassi e lipossine, si formano in quantità maggiori rispetto a quelli formati da acidi grassi omega-3, in particolare EPA).

Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in health and disease and in growth and development. Am J Clin Nutr 54:438–463, 1991.

Gli eicosanoidi da AA sono biologicamente attivi in piccolissime quantità e, se si formano in grandi quantità, contribuiscono alla formazione di trombi e ateromi; a disturbi allergici e infiammatori, in particolare nelle persone predisposte; e alla proliferazione delle cellule. Pertanto, una dieta ricca di acidi grassi omega-6 sposta lo stato fisiologico in uno stato protrombotico e proaggregatorio, con aumento della viscosità del sangue, vasospasmo e vasocostrizione e diminuzione del tempo di sanguinamento.

Il tempo di sanguinamento è ridotto nei gruppi di pazienti con ipercolesterolemia, iperlipoproteinemia, infarto del miocardio, altre forme di malattia aterosclerotica e diabete (obesità e ipertrigliceridemia). Il tempo di sanguinamento è più lungo nelle donne che negli uomini e più lungo nei giovani che negli anziani. Esistono differenze etniche nel tempo di sanguinamento che sembrano essere correlate alla dieta.

L’acido linoleico inibisce l’incorporazione dell’acido eicosapentaenoico dagli integratori alimentari di olio di pesce nei soggetti umani. Cleland et al. hanno mostrato che LA inibisce l’incorporazione di EPA da integratori alimentari di olio di pesce in soggetti umani (58).

Cleland LG, James MJ, Neumann MA, D’Angelo M, Gibson RA. Linoleate inhibits EPA incorporation from dietary fish-oil supplements in human subjects. Am J Clin Nutr 55:395–399, 1992.

L’ingestione di acidi grassi omega-6 all’interno della dieta è un importante determinante dell’incorporazione di EPA nelle membrane dei neutrofili. Invece, gli acidi grassi monoinsaturi, in questo caso l’olio d’oliva, non interferiscono con l’incorporazione dell’EPA.

Diminuendo l’acido linoleico ma mantenendo l’acido a-linolenico costante nei grassi dietetici, aumenta l’acido eicosapentaenoico (omega-3) nei fosfolipidi plasmatici negli uomini sani.

Liou YA, King J, Zibrik D, Innis SM. Decreasing linoleic acid with constant a-linolenic acid in dietary fats increases (n-3) eicosapentaenoic acid in plasma phospholipids in healthy men. J Nutr 137:945–
952, 2007.

Con un rapporto omega-6:omega-3 di 1/1, è stata dimostrata una diminuzione della proteina C-reattiva (CRP), che presente con lo stesso rapporto 4/1.

Zampelas A, Paschos G, Rallidis L, Yiannakouris N. Linoleic acid to alpha-linolenic acid ratio. From clinical trials to inflammatory markers of coronary artery disease. World Rev Nutr Diet 92:92–108, 2003.

Un rapporto omega-6:omega-3 inferiore,, come parte di una dieta mediterranea riduce il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), il numero di leucociti e di piastrine..

Il rapporto omega-6/omega-3 è più basso in chi segue una dieta mediterranea rispetto alla dieta svedese. Uno studio ha dimostrato Il rapporto omega-6/omega-3 era di 4,72 ± 0,19 nella dieta svedese e di 2,60 ± 0,19 nella dieta mediterranea (P < 0,0001).

Non c’è stato alcun cambiamento nella PCR o nell’IL-6, ma il numero totale di leucociti era inferiore del 10% dopo la dieta mediterranea, il numero totale di piastrine era inferiore del 15%, così come il VEGF sierico, 206 +/- 25 pg/mL contro 237 +/- 30 della dieta svedese (P 1⁄4 0,0014).

Concentrazioni sieriche più elevate di acidi grassi omega-3 promuovono una composizione favorevole di fosfolipidi. La dieta Mediterranea, rispetto alla dieta svedese, è più ricca di pesce e olio di semi di lino.

La dieta tradizionale greca, prima del 1960, era ricca di ALA, EPA e DHA ed equilibrata nel rapporto omega-6/omega-3, che la distingueva dalle altre diete mediterranee (62, 63) , essendo simile nel rapporto omega-6/omega-3 alla dieta con cui gli esseri umani si sono evoluti (7–13, 26–28).

Zampelas A, Paschos G, Rallidis L, Yiannakouris N. Linoleic acid to alpha-linolenic acid ratio. From clinical trials to inflammatory markers of coronary artery disease. World Rev Nutr Diet 92:92–108, 2003.
Ambring A, Johansson M, Axelsen M, Gan L, Strandvik B, Friberg P. Mediterranean-inspired diet lowers the ratio of serum phospholipid n- 6 to n-3 fatty acids, the number of leukocytes and platelets, and vascular endothelial growth factor in healthy subjects. Am J Clin Nutr 83:575–581, 2006.
Simopoulos AP, Visioli F (Eds.). Mediterranean Diets. World Rev Nutr Diet. Basel: Karger, Vol. 87, 2000.
Simopoulos AP, Visioli F (Eds.). More on Mediterranean Diets.

Man mano che il rapporto Omega-6/Omega-3 diminuisce, diminuisce anche l’aggregazione piastrinica.

Freese et al. hanno confrontato gli effetti di due diete ricche di acidi grassi monoinsaturi, che differivano nel loro rapporto LA/ALA sull’aggregazione piastrinica in volontari umani (64). Entrambe le diete erano simili in acidi grassi saturi, monoinsaturi e polinsaturi. I risultati hanno mostrato che l’aggregazione piastrinica in vitro diminuisce al diminuire del rapporto LA/ALA nelle diete ricche di acidi grassi monoinsaturi.
Maggiore è il rapporto tra acidi grassi omega-6/omega-3 nei fosfolipidi piastrinici, maggiore è il tasso di mortalità per malattie cardiovascolari (16). Quantità eccessive di omega-6 PUFA e un rapporto omega-6/omega-3 molto elevato, come si riscontra nelle odierne diete occidentali, favoriscono la patogenesi di molte malattie, comprese le malattie cardiovascolari, il cancro e le malattie infiammatorie e autoimmuni, mentre livelli aumentati di omega-3 PUFA (un rapporto omega-6/omega-3 inferiore), esercitano effetti soppressivi (65).

Freese R, Mutanen M, Valsta LM, Salminen I. Comparison of the effects of two diets rich in monounsaturated fatty acids differing in their linoleic/alpha-linolenic acid ratio on platelet aggregation.
Thromb Haemost 71:73–77, 1994.
Weber PC. Are we what we eat? Fatty acids in nutrition and in cell membranes: cell functions and disorders induced by dietary conditions. Svanoybukt, Norway: Svanoy Foundation (Report no. 4), pp9–18, 1989.
Simopoulos AP, Cleland LG (Eds.). Omega-6/Omega-3 Essential
Fatty Acid Ratio: The scientific evidence. World Rev Nutr Diet. Basel: Karger, Vol. 92, 2003.

Rapporto plasmatico Omega-6/Omega-3 e marcatori infiammatori.

Gli acidi grassi omega-3 totali sono indipendentemente associati a livelli più bassi di marcatori pro-infiammatori (IL-6, IL-1ra, TNFalfa, PCR) e marcatori anti-infiammatori più elevati (IL-6r solubile , IL-10, TGF-beta). Il rapporto omega-6/omega-3 correla negativamente con lIL-10. Perciò, glli acidi grassi Omega-3 sono utili nei pazienti affetti da malattie caratterizzate da infiammazione attiva.

Ferruci L, Cherubini A, Bandinelli S, Bartali B, Corsi A, Lauretani F, Martin A, Andres-Lacueva C, Senin U, Guralnik JM. Relationship of plasma polyunsaturated fatty acids to circulating inflammatory markers. J Clin Endocrinol Metab 91:439–446, 2006.

L’equilibrio degli acidi grassi Omega-6/Omega-3 è importante per la salute

Kang ZB, Ge Y, Chen Z, Brown J, Lapasota M, Leaf A, Kang JX. Adenoviral transfer of Caenorhabditis elegans n-3 fatty acid desaturase optimizes fatty acid composition in mammalian heart cells. Proc Natl Acad Sci USA 98:4050–4054, 2001.
Ge Y-L, Chen Z, Kang ZB, Cluette-Brown J, Laposata M, Kang JX. Effects of adenoviral transfer of Caenorhabditis elegans n-3 fatty acid desaturase on the lipid profile and growth of human breast cancer cells. Anticancer Research 22:537–544, 2002.
Kang JX. The importance of omega-6/omega-3 fatty acid ratio in cell function. The gene transfer of omega-3 fatty acid desaturase. World Rev Nutr Diet 92:23–36, 2003.
Kang JX, Wang J, Wu L, Kang ZB. Fat-1 mice convert n-6 to n-3 fatty acids. Nature 427:504, 2004.Kang JX. Balance of omega-6/omega-3 fatty acids is important for health: the evidence from gene transfer studies. World Rev Nutr Diet 95:93–102, 2004.
Lai L, Kang JX, Li R, Wang J, Witt WT, Yong HY, Hao Y, Was DM, Murphy CN, Rieke A, Samuel M, Linville ML, Korte SW, Evans RW, Starzl TE, Prather RS, Dai Y. Generation of cloned transgenic pigs rich in omega-3 fatty acids. Nat Biotechnol 4:435–436, 2006.

Acidi grassi Omega-3 ed espressione genica
Precedenti studi hanno dimostrato che gli acidi grassi rilasciati dai fosfolipidi di membrana dalle fosfolipasi cellulari, o resi disponibili alla cellula dalla dieta o da altri aspetti dell’ambiente extracellulare, sono importanti molecole di segnalazione cellulare. Possono agire come secondi messaggeri o sostituire i classici secondi messaggeri del fosfolipide inositide e le vie di trasduzione del segnale dell’AMP ciclico. Possono anche agire come molecole modulatrici che mediano le risposte della cellula ai segnali extracellulari. Recentemente è stato dimostrato che gli acidi grassi alterano rapidamente e direttamente la trascrizione di specifici geni.

Simopoulos AP. The role of fatty acids in gene expression: health implications. Ann Nutr Metab 40:303–311, 1996.

Nel caso di geni coinvolti nell’infiammazione, come IL-1b, EPA e DHA sopprimono l’mRNA di IL-1beta.

Simopoulos AP. The role of fatty acids in gene expression: health implications. Ann Nutr Metab 40:303–311, 1996.

Mentre alcuni degli effetti trascrizionali dei PUFA sembrano essere mediati dagli eicosanoidi, la soppressione dei geni lipogenici e glicolitici da parte dei PUFA è indipendente dalla sintesi degli eicosanoidi e sembra coinvolgere un meccanismo nucleare direttamente modificato dai PUFA.

L’acido linoleico e l’acido arachidonico aumentano l’aterogenesi: evidenza delle interazioni dieta-gene: variazione genetica e assunzione di acidi grassi omega-6 e omega-3 nel rischio di malattie cardiovascolari.

Le diete occidentali sono caratterizzate da un elevato apporto di omega-6 e basso apporto di acidi grassi omega-3, mentre durante il Paleolitico, quando è stato stabilito il profilo genetico umano, c’era un equilibrio tra acidi grassi omega-6 e omega-3. Pertanto, gli esseri umani oggi vivono in un ambiente nutrizionale diverso da quello per il quale è stata selezionata la nostra costituzione genetica.
L’equilibrio degli acidi grassi omega-6/omega-3 è un determinante importante nella riduzione del rischio di malattia coronarica, sia nella prevenzione primaria che secondaria della malattia coronarica.

L’aumento dell’assunzione dietetica di LA porta all’ossidazione delle LDL, all’aggregazione piastrinica e interferisce con l’incorporazione di EPA e DHA nei fosfolipidi della membrana cellulare.
Entrambi gli acidi grassi omega-6 e omega-3 influenzano l’espressione genica. EPA e DHA hanno gli effetti antinfiammatori più potenti. L’infiammazione è alla base di molte malattie croniche, tra cui la malattia coronarica, il diabete, l’artrite, il cancro, l’osteoporosi, la salute mentale, la secchezza oculare e la degenerazione maculare senile. L’assunzione dietetica di acidi grassi omega-3 può prevenire lo sviluppo della malattia, in particolare nelle persone con variazione genetica, come ad esempio negli individui con varianti genetiche al 5-LO e lo sviluppo della malattia coronarica.

La variazione genetica del 5-LO identifica una sotto popolazione con un aumentato rischio di aterosclerosi.

Le malattie croniche sono multigeniche e multifattoriali. È del tutto possibile che la dose terapeutica degli acidi grassi omega-3 dipenda dal grado o dalla gravità della malattia derivante dalla predisposizione genetica.

L’aumento dell’AA nella dieta aumenta significativamente l’effetto aterogenico del genotipo, mentre l’aumento dell’assunzione nella dieta degli acidi grassi omega-3 EPA e DHA ha smorzato questo effetto. Inoltre, il livello plasmatico di CRP di due alleli varianti è stato aumentato di un fattore 2, rispetto a quello tra i portatori dell’allele comune.

L’interazione dieta-gene suggerisce inoltre che gli acidi grassi omega-6 della dieta promuovono, mentre gli acidi grassi omega-3 marini EPA e DHA inibiscono l’infiammazione mediata dai leucotrieni che porta all’aterosclerosi in questa sottopopolazione.
Negli studi clinici di intervento, è essenziale aumentare l’assunzione di acidi grassi omega-3 e diminuire l’assunzione di acidi grassi omega-6, al fine di avere un apporto equilibrato di omega-6 e omega-3 nella dieta di base. Sia l’assunzione alimentare che i livelli plasmatici dovrebbero essere determinati prima e dopo lo studio di intervento.

Un utile biomarcatore per la valutazione del rischio per la salute generale (HRA: Health Risk Assessment) è la percentuale di n-6 negli acidi grassi polinsaturi (PUFA) dei lipidi del sangue (Bibus e Lands, 2015). In parole povere, le persone con un rapporto omega-6/omega-3 troppo alto (cioè, più del 50% di n-6 in PUFA), hanno un rischio maggiore di condizioni di salute indesiderate, rispetto a quelle con un rapporto più basso.

L’equilibrio PUFA prevede il rischio per la salute. I tassi di mortalità per malattia coronarica (espressi per 100.000 abitanti) sono più alti per le persone con una % più alta di PUFA n-6. I cinque diamanti in alto a destra sono quintili del gruppo di controllo MRFIT. Fonte: questa cifra è stata ricavata dai dati di Lands (2003a).

Considerando l’equilibrio PUFA del sangue

La relazione lineare dei decessi per infarto con %n–6 in HUFA nella Figura, mostra un rischio progressivamente più elevato per le persone con valori progressivamente più alti senza un evidente punto ottimale. Si sa molto su come il bilancio di HUFA influenzi la mortalità per CHd. Un primo passo importante nella comprensione è stato riconoscere quanto strettamente la misurazione HRA dell’equilibrio HUFA sia associata a determinate condizioni di salute (Lands et al., 1992).

Il Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) è stato un ampio studio clinico multicentrico (Stamler et al., 2012) che ha preso in considerazione una serie di biomarcatori correlati alle malattie cardiovascolari (CVd). I risultati per 6.000 persone nel gruppo di controllo non trattato sono mostrati come cinque quintili (diamanti rossi) nella parte in alto a destra della Fig. 7.1. La maggior parte delle persone nello studio aveva stimato valori di equilibrio HUFA vicini all’80% n–6 in HUFA (Lands, 2003a). Tuttavia, il quintile con il valore stimato più basso (vicino al 60% n-6 in HUFA) ha avuto circa la metà dei decessi osservati per le persone negli altri quintili. 

In modo simile, un ampio studio provinciale sulla CVd in Canada ha mostrato che le persone nelle comunità Cree del Quebec con valori medi di HRA vicini al 45% n–6 nell’HUFA (dewailly et al., 2002) avevano circa la metà del tasso di mortalità per CVd delle persone in urban Quebec che avevano valori medi di HRA vicini al 75% (dewailly et al., 2001a).

Un aspetto importante delle abitudini alimentari etniche per le diverse popolazioni studiate è la predominanza di pesce e oli di pesce negli alimenti quotidiani delle persone in basso a sinistra della Figura.

Le persone nelle comunità Inuit del Quebec e della Groenlandia avevano valori HRA più bassi e una minore incidenza di morte per CVd (dewailly et al., 2001b; Stark et al., 2002). Inoltre, la media %n–6 in HUFA misurata tra i giapponesi era inferiore al 50% (Kobayashi et al., 2001; Lands, 2003b) e il tasso di mortalità CVd giapponese era molto inferiore a quello degli americani. La forte correlazione del valore HRA con il rischio CVd (r2 = 0,99) in Fig. 7.1 è uno stimolo per imparare a interpretare e trarre vantaggio da tale relazione.

Un esempio lampante di valori di equilibrio HUFA alti e bassi associati alla morte si è verificato per il cancro alla prostata(Marugame e Mizuno, 2005). Cinque diversi paesi nel 1970 avevano tassi di mortalità per cancro alla prostata aggiustati per età (per 100.000) che erano circa 50 in Giappone, 300 in Italia e circa 500 negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in Francia. A quel tempo, i corrispondenti valori medi di HRA di %n–6 in HUFA in quei paesi erano rispettivamente di circa il 35%, 60% e 70–80%. Mentre i tassi di mortalità e i valori HRA negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in Francia sono rimasti relativamente invariati durante i successivi 30 anni, i valori medi HRA in Giappone sono aumentati dal 35 al 50% e il tasso di mortalità è passato da 50 a 150. In Italia il valore medio di HRA è passato dal 60 al 70% e il tasso di mortalità è passato da 300 a 500 ogni 100.000 abitanti. Non sono stati identificati i fattori specifici che causano l’iperplasia prostatica prevalente negli uomini più anziani di tutto il mondo alla transizione verso un tumore maligno fatale. Qualunque cosa causi tassi di mortalità per cancro alla prostata più elevati da associare a una percentuale di tessuto più elevata di n-6 in HUFA merita un’attenta interpretazione. 

La maggior parte degli scienziati avverte il pubblico che la correlazione da sola non deve essere presa come prova che la misurazione HRA stia monitorando una causa di morte. La correlazione della percentuale di n-6 in HUFA con CVd è apparsa per la prima volta con dati frammentari (Lands et al., 1992). Quando la forte correlazione (r2 = 0,99) divenne evidente (Lands, 2003a), i medici avevano già decenni di esperienza nell’uso di un diverso biomarcatore, il colesterolo nel sangue, per prevedere il rischio di CVd e attacchi di cuore. Molti comitati di esperti biomedici hanno convenuto che il colesterolo nel sangue fosse un importante e utile predittore del rischio di infarto.

Due nutrienti essenziali competono per un posto nella vita

I due acidi grassi essenziali più abbondanti in natura sono gli acidi linoleico (18:2n–6) e alfa-linolenico (18:3n–3). 

Acido linoleico (18:2n-6)

Acido linolenico (18:3n-6)

Questi due acidi grassi polinsaturi a 18 atomi di carbonio (PUFA) sono prodotti dal fogliame delle piante e dalle alghe. 

In alcuni casi li accompagnano quantità minori di due omologhi PUFA, gli acidi gamma-linolenico (18:3n–6) e stearidonico (18:4n–3).Gli animali e gli esseri umani non possono produrre gli acidi grassi essenziali n-3 e n-6 e devono ottenerli dagli alimenti (Burr e Burr, 1930; Lands, 2015c). 

La cataratta è un’opacizzazione o un ispessimento del cristallino. Rappresenta una delle principali cause di cecità nel mondo. Molti fattori possono causare o contribuire alla progressione dell’opacità del cristallino, tra cui malattie oculari, lesioni, interventi chirurgici, malattie sistemiche (ad es. diabete mellito, galattosemia), tossine, luce ultravioletta e quasi ultravioletta, esposizione alle radiazioni e malattie ereditarie.Il deterioramento visivo si verifica con gradi crescenti di gravità e se non trattato può presentarsi come cecità completa. La diagnosi è fatta clinicamente. L’ecografia oculare viene eseguita quando vi è il sospetto di patologia del globo posteriore, ma la valutazione fundoscopica della parte posteriore dell’occhio è oscurata dal cristallino opaco. Il cristallino mostrerà un aumento dello spessore della parete e iperecogenicità.

Il segmento anteriore comprende la cornea (1), la camera anteriore (AC), l’iride (2), il corpo ciliare (3), il cristallino e la camera posteriore (PC). AC e PC sono pieni di umore acqueo. Il cristallino è attaccato lateralmente al corpo ciliare. Il segmento posteriore comprende il corpo vitreo (4) e la parete oculare posteriore (5), che è formata da retina, coroide e sclera (complesso RCS posteriore). La camera vitrea è piena di umore vitreo e la sua periferia è chiamata capsula vitrea o ialoide. La retina si ancora anteriormente all’ora serrata (freccia curva) e posteriormente al disco ottico (6). La coroide si ancora anteriormente agli speroni sclerali vicino ai corpi ciliari e posteriormente vicino al forame di uscita delle vene a vortice (a una certa distanza anteriormente al disco ottico). Dietro il globo si vede il nervo ottico (ON).

IL cristallino è colpito da cataratta, il corpo vitreo è chiaro, la retina e il nervo ottico sono piatti.

Occhio normale. La cornea (1) è visualizzata come la linea curva ecogena più superficiale; la camera anteriore (2) è anecogena. L’iride (3) appare come una sottile linea ecogena. Il cristallino (4) è privo di echi e delimitat da echi di confine anteriori e posteriori. Il corpo vitreo (5) contiene una sostanza gelatinosa trasparente normalmente anecogena, sebbene la formazione di macchie ed echi lineari con l’invecchiamento sia considerata normale. Il complesso RCS (6) è la parete del segmento oculare posteriore e appare come una linea concava ecogena che si estende dal piano dell’iride al nervo ottico (ON; 7). ON appare come una banda ipoecogena circondata da grasso retrobulbare ecogeno (8). L’area circolare in cui l’ON si collega alla retina è il disco ottico o la papilla (9)

Occhio normale. La cornea (1) è visualizzata come la linea curva ecogena più superficiale; la camera anteriore (2) è anecogena. L’iride (3) appare come una sottile linea ecogena. Il cristallino (4) è privo di echi e delimitat da echi di confine anteriori e posteriori. Il corpo vitreo (5) contiene una sostanza gelatinosa trasparente normalmente anecogena, sebbene la formazione di macchie ed echi lineari con l’invecchiamento sia considerata normale. Il complesso RCS (6) è la parete del segmento oculare posteriore e appare come una linea concava ecogena che si estende dal piano dell’iride al nervo ottico (ON; 7). ON appare come una banda ipoecogena circondata da grasso retrobulbare ecogeno (8). L’area circolare in cui l’ON si collega alla retina è il disco ottico o la papilla (9).

Un’immagine ecografica di un occhio che mostra una cataratta nel cristallino (c). Sono visibili anche la cornea (a) e i segmenti dell’occhio pieni di liquido/gelatina (b e d).

Cataratta unilaterale in un uomo di 73 anni. Confronta gli echi nel cristallino nell’occhio destro (a) con l’aspetto normale del cristallino nell’occhio sinistro (b)

Le cataratte legate all’età sono strettamente associate all’invecchiamento cronologico del cristallino, all’ossidazione, allo squilibrio del calcio, all’idratazione e alle modificazioni dei cristallini. 

I cambiamenti legati all’età nel cristallino causano una riduzione della trasparenza, presbiopia, un aumento della dispersione e dell’aberrazione delle onde luminose e un degrado della qualità ottica dell’occhio. 

Prove sempre più numerose indicano che le proteine mal ripiegate sono generate nel reticolo endoplasmatico (ER) dalla maggior parte degli stress catarattogeni della senescenza. L’UPR attiva il fattore 2 correlato al fattore nucleare eritroide-2 (Nrf2), un fattore trascrizionale centrale per la citoprotezione contro lo stress; attiva la mobilizzazione di ER-Ca2+ nel citoplasma, che porta all’attivazione di proteasi Ca2+-dipendenti per scindere vari enzimi e proteine, causando la perdita della normale funzione del cristallino; e migliora la sovrapproduzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che danneggiano i costituenti del cristallino. 

L’eziologia della formazione della cataratta è in ultima analisi correlata all’incapacità di mantenere le normali concentrazioni omeostatiche di Na+, K+ e Ca2+ all’interno del cristallino. Queste anomalie sono apparentemente il risultato di una ridotta attività di Na+, K+-ATPasi,2-7 un difetto solitamente dovuto al danno dei radicali liberi ad alcune delle proteine sulfidriliche nel cristallino, tra cui Na+, K+-ATPasi, che contiene un componente sulfidrilico.

Alla formazione della cataratta, i normali meccanismi protettivi non sono in grado di prevenire i danni dei radicali liberi. Il cristallino, come molti altri tessuti del corpo, dipende da livelli e attività adeguati di superossido dismutasi (SOD), catalasi (CAT) e glutatione (GSH), nonché da livelli adeguati di antiossidanti accessori come la luteina , vitamine E e C e selenio, per aiutare a prevenire i danni causati dai radicali liberi

Il contenuto di SOD, CAT e GSH-perossidasi nel fluido acquoso e nel cristallino diminuisce significativamente con l’aumentare della durezza del nucleo lenticolare, con le lenti al livello di durezza V che hanno il contenuto più basso di antiossidanti.

Gli individui con una maggiore assunzione dietetica di vitamina C ed E, selenio e caroteni (soprattutto luteina) hanno un rischio molto più basso di sviluppare la cataratta. Le vitamine E, B (in particolare la vitamina B12 e l’acido folico) e la vitamina A offrono anch’esse una protezione significativa contro la cataratta nucleare e corticale (Fig. 219.3).10-13 

Studi condotti dall’Age-Related Eye Disease Study Research Group e altri indicano che una combinazione di questi nutrienti probabilmente produrrà risultati migliori rispetto a qualsiasi singolo nutriente da solo o anche combinazioni limitate di tre o meno nutrienti nella prevenzione sia della degenerazione maculare senile che della cataratta (vedere il capitolo 195 per ulteriori informazioni).

Luteina

La luteina, il carotene giallo-arancione che offre una protezione significativa contro la degenerazione maculare, esercita anche una protezione contro la formazione di cataratta.14 Come la macula, il cristallino umano concentra la luteina. 

US Department of Agriculture, Agricultral Research Service, Nutrient Data Laboratory USDA National Nutrient Database for Standard Reference. [(accessed on 15 March 2016)]; Available online: http://www.ars.usda.gov/ba/bhnrc/ndl

Il corpo umano è in grado di assorbire meglio la luteina salutare per gli occhi dalle uova che da altre fonti alimentari del carotenoide, secondo uno studio finanziato dall’Agricultural Research Service e dall’Egg Nutrition Center di Washington, D.C.

La principale biochimica nutrizionale Elizabeth J. Johnson e colleghi del Carotenoids and Health Laboratory presso il Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center on Aging presso la Tufts University di Boston, Massachusetts, hanno condotto lo studio. I risultati sono riportati nel numero di agosto del Journal of Nutrition.

I ricercatori sospettano che la luteina delle uova sia più facilmente assorbita nel flusso sanguigno rispetto alla luteina di altre fonti a causa dei componenti del tuorlo dell’uovo, come la lecitina.

Un basso apporto di luteina è implicato come fattore di rischio nella degenerazione maculare legata all’età, la principale causa di perdita della vista tra gli americani più anziani. Nell’occhio, la macula si trova nella retina, direttamente dietro la pupilla, ed è responsabile della visione centrale. La luteina e un carotenoide alimentare correlato, la zeaxantina, si accumulano all’interno della macula e impregnano un pigmento giallo che aiuta a proteggere l’occhio.

Dieci volontari, durante quattro diverse fasi del test, hanno consumato spinaci cotti, uova o uno dei due tipi di integratori di luteina. Ogni fonte ha fornito 6 milligrammi (mg) di luteina per dose giornaliera. Johnson ha misurato le concentrazioni di luteina nel siero del sangue dei volontari prima e dopo ogni fase del test. Quando ogni volontario mangiava uova come fonte di luteina, i livelli sierici di luteina nel sangue erano circa tre volte superiori rispetto a dopo aver consumato la stessa dose di luteina dalle altre fonti.

I sondaggi federali riportano che l’americano medio consuma solo circa due mg di luteina al giorno, ma un’insalata di un uovo e una tazza di spinaci raddoppierebbe facilmente fornendo l’equivalente di circa quattro milligrammi di luteina.

Le nuove scoperte suggeriscono che le uova sono una fonte economica di luteina altamente biodisponibile, anche se più di un uovo al giorno fornirebbe quantità di colesterolo alimentare superiori a quelle raccomandate.

La luteina e la zeaxantina (L/Z) sono i carotenoidi predominanti che si accumulano nella retina dell’occhio. L’impatto dell’assunzione di L/Z sul rischio e sulla progressione della degenerazione maculare legata all’età (AMD), una delle principali cause di cecità nel mondo sviluppato, è stato studiato in studi di coorte e sperimentazioni cliniche. Gli studi di coorte hanno generalmente valutato L/Z da fonti alimentari, mentre gli studi clinici si sono concentrati sulla somministrazione di L/Z come integratore. Considerazioni importanti da tenere da valutare in relazione alla dieta L/Z includono: fonti ricche di nutrienti di L/Z, metodi di cottura, varietà dietetiche e uso di grassi sani. I modelli dietetici includono esempi di come i livelli efficaci suggeriti di L/Z possono essere raggiunti attraverso la sola dieta, con valori di 5 mg e 10 mg al giorno descritti. Questi modelli dietetici descrivono una varietà di fonti alimentari, non solo da verdure a foglia verde scura, ma includono anche pistacchi e altre fonti altamente biodisponibili di L/Z come le uova. Questa recensione dei modelli dietetici delineati forniscono informazioni sull’importanza della varietà della dieta tra le persone ad alto rischio di AMD o con segni e sintomi precoci di AMD.

La luteina e la zeaxantina (L/Z) sono due antiossidanti liposolubili appartenenti alla classe dei carotenoidi chiamati xantofille. Insieme al loro isomero di conversione meso-zeaxantina, sono i principali costituenti del pigmento maculare, un composto concentrato nella regione della macula della retina che è responsabile della visione dei dettagli fini. In quanto principale causa di grave compromissione della vista negli australiani di età superiore ai 40 anni, l’AMD continua ad essere un obiettivo importante per lo sviluppo di terapie preventive efficaci per alleviare il carico medico ed economico di questa malattia nel mondo sviluppato.

Recenti articoli di revisione hanno dettagliato le prove che collegano L/Z e AMD con un’enfasi sugli integratori di L/Z, il trasporto e l’immagazzinamento di L/Z nella macula, nonché i potenziali meccanismi di azione che hanno nell’AMD. 

Comuni fonti alimentari: verdure e uova. Alcuni fattori ne influenzano l’assorbimento e la biodisponibilità nell’organismo.

C/A 700 carotenoidi sono stati identificati in natura, di cui 20-30 nel sangue e nei tessuti umani, ma nell’occhio si trovano solo luteina e zeaxantina. L/Z (con l’isomero meso-zeaxantina) si accumulano nella retina dell’occhio e formano il pigmento maculare retinico (MP). MP ha diverse funzioni nel migliorare le prestazioni visive e proteggere dagli effetti dannosi della luce, e i livelli di MP sono usati come proxy per la salute maculare, in particolare per prevedere la probabilità di sviluppare AMD]. Nella retina, questi tre composti (luteina, zeaxantina e meso-zeaxantina) mostrano una dominanza regionale con la meso-zeaxantina come carotenoide dominante nell’epicentro, la zeaxantina nella periferia media e la luteina nella periferia della macula.

AMD è una delle principali cause di cecità negli anziani nel mondo sviluppato. AMD aumenta con l’avanzare dell’età e sembra essere più probabile negli uomini rispetto alle donne, anche se questo differisce da paese a paese. La tabella 1 descrive in dettaglio una scala di classificazione clinica per l’AMD. L’AMD precoce è generalmente asintomatica mentre l’AMD tardiva porta alla perdita della visione centrale e alla potenziale cecità.

Sono state dimostrate associazioni sinergiche tra dieta, stile di vita e geni e rischio di AMD, con stili di vita malsani associati a un aumento del rischio di AMD indipendentemente dal genotipo di rischio di AMD. 

Numerose misure dietetiche sono state associate al rallentamento della progressione dell’AMD. Questi includono una dieta ricca di acidi grassi omega-3 [18], una dieta con un indice glicemico dietetico inferiore [19,20] e l’assunzione di sostanze nutritive tra cui vitamine C ed E, beta-carotene, zinco, selenio, vitamine del gruppo B, acido folico e vitamina B12 e luteina e zeaxantina.

La loro presenza unica al centro della macula implica un ruolo importante per L/Z nella performance visiva. Si ipotizza che le proprietà antiossidanti e di filtraggio della luce blu di L/Z per lunghezze d’onda corte proteggano l’occhio dall’AMD. La filtrazione della luce blu riduce l’aberrazione cromatica che può migliorare l’acuità visiva e la sensibilità. 

La prova di un’associazione tra il consumo di frutta e verdura e il rischio di AMD è stata riportata nel 1988 [26] quando sono stati pubblicati i dati ottenuti dal primo US National Health and Nutrition Examination Survey. In seguito, una serie di studi di coorte e caso-controllo hanno esaminato le associazioni tra l’assunzione dietetica di L/Z e il rischio di AMD.

La variazione è osservata nei risultati degli studi di coorte e caso-controllo disponibili fino ad oggi. Nel complesso, l’evidenza suggerisce un potenziale effetto protettivo del consumo di L/Z, in particolare in relazione alle coorti più giovani, all’AMD tardiva e a quelle ad alto rischio genetico di AMD.

Un’ulteriore prova che l’assunzione di L/Z può fornire protezione contro lo sviluppo dell’AMD proviene dall’Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2), un importante studio clinico condotto negli Stati Uniti. Nell’originale Age-Related Eye Disease Study (AREDS1), i ricercatori hanno scoperto che l’integrazione con vitamine C (500 mg) ed E (400 UI), β-carotene (15 mg), zinco (80 mg) e rame (2 mg) a livelli ben al di sopra delle DA giornaliere raccomandate ha ridotto il rischio di progressione verso una AMD più avanzata di circa il 25% [23]. Successivamente, AREDS2 ha incorporato luteina (10 mg) e zeaxantina (2 mg) nella formulazione utilizzata nello studio tra le persone con AMD precoce. In un’analisi secondaria, gli integratori L/Z in aggiunta all’integratore AREDS hanno ridotto la progressione verso l’AMD avanzata, sebbene ciò si sia verificato solo in persone con una dieta L/Z bassa. Una riduzione del rischio è stata osservata per gli individui nel quintile 1 che avevano un’assunzione mediana di 696 μg L/Z per 1000 calorie al giorno (intervallo interquartile 552-823 μg/1000 calorie al giorno) con un rapporto di rischio (HR) di 0,74 ( 95% CI, 0,59-0,94) rispetto a nessuna assunzione L/Z. Per quelli con un’assunzione mediana di 1134 μg per 1000 calorie al giorno (intervallo interquartile 1030-1244 μg/1000 calorie al giorno) l’HR era 0,94 (95% CI, 0,74-1,21) dimostrando che il supplemento non ha avuto alcun impatto aggiuntivo sulla progressione della malattia quando la dieta di base era sufficiente in L/Z. Ciò implica che l’assunzione dietetica di almeno 2268 μg di L/Z (con un intervallo di 2060-2488 μg, ipotizzando un apporto energetico giornaliero medio di 2000 calorie) può fornire un certo livello di protezione contro l’AMD tardiva, ma ciò deve 

essere confermato in altri studi dietetici di L/Z tra persone con AMD o ad alto rischio di AMD. I risultati complessivi dell’AREDS2 e di altri studi suggeriscono che è probabile che L/Z sia più appropriato e più sicuro del beta-carotene negli integratori originali di tipo AREDS. I risultati indicano anche i potenziali effetti benefici che un apporto dietetico sufficiente di L/Z può avere sulla progressione dell’AMD. La tabella 3 fornisce una sintesi dei risultati dello studio AREDS2.

Le prove suggeriscono anche che una maggiore assunzione di L/Z può proteggere in modo particolare dall’AMD nelle persone con un alto rischio genetico basato su due principali geni dell’AMD. Utilizzando i dati del Blue Mountains Eye Study (BMES) e del Rotterdam Study (RS), tra i partecipanti ad alto rischio genetico, il più alto terzile di assunzione dietetica di L/Z è stato associato a una riduzione di oltre il 20% del rischio di AMD precoce (p = 0,0009). Nessuna associazione simile è stata, tuttavia, trovata per quelli con basso rischio genetico. Questi risultati sono simili a quelli documentati in Ho et al. che è riassunto come parte della Tabella 2.

Sono stati condotti studi controllati randomizzati con supplementi L/Z per valutare come l’integrazione L/Z influisca sulle prestazioni visive in individui con AMD accertata [42-49]. Una meta-analisi di questi sette studi è stata condotta e pubblicata nel 2015 [6]. I risultati di questa meta-analisi suggeriscono che l’integrazione con L/Z è associata a significativi miglioramenti dell’acuità visiva e della sensibilità al contrasto in modo dose-risposta [6]. Inoltre, è stata indicata un’associazione lineare tra questi miglioramenti e l’aumento della densità ottica del pigmento maculare (MPOD).

MPOD, una misura dell’attenuazione della luce blu da parte del pigmento maculare, è linearmente correlata alla quantità di L/Z nella macula. Ruoli e meccanismi precisi non sono completamente compresi; tuttavia, si ritiene che i livelli di MPOD, in particolare nella retina centrale, possano influire sull’AMD.

La maggior parte degli studi ha mostrato una diminuzione dipendente dall’età dei livelli di MPOD e una mancanza di MPOD nell’AMD rispetto ai controlli sani. Una meta-analisi del 2016 di 20 studi randomizzati controllati ha rilevato che l’integrazione di luteina, zeaxantina e meso-zeaxantina migliora l’MPOD sia nei soggetti sani che nei pazienti con AMD in modo dose-risposta. Questi miglioramenti sono stati anche associati positivamente con aumenti dei livelli sierici di L/Z.

Ulteriori ricerche supportano il consumo di fonti alimentari di L/Z per migliorare l’MPOD, in particolare per le persone con basso MPOD al basale. Un esempio di ciò è uno studio su adulti sani che ha confrontato l’effetto di alimenti e integratori ricchi di L/Z su MPOD, nonché marcatori sierologici di attivazione endoteliale, infiammazione e ossidazione. L’intervento di otto settimane [53] che ha utilizzato spinaci in polvere come alimento ricco di L/Z ha riscontrato miglioramenti nell’MPL nei pazienti con risposta sierica più elevata e in quelli con MPL inizialmente basso, a sostegno delle prove osservazionali fino ad oggi. Un altro studio ha mostrato che il consumo di sei uova a settimana aumentava significativamente la concentrazione di carotenoidi maculari (misurati da MPOD) così come i livelli sierici di zeaxantina; tuttavia, i livelli sierici di luteina sono rimasti invariati [54]. Sono necessarie ulteriori prove per accertare meglio in che modo i diversi alimenti contenenti L/Z possono influire sull’MPOD e quali individui trarrebbero beneficio dall’assunzione di L/Z, dato che vi sono prove che suggeriscono che i componenti strutturali responsabili dello stoccaggio e della disponibilità di L/Z nel gli occhi sono geneticamente determinati [50].

Attualmente non ci sono livelli ufficiali di assunzione dietetica raccomandati per L/Z. Tuttavia, sulla base di un articolo pubblicato nel 1994 [31], un’assunzione di 6 mg di L/Z al giorno per uomini e donne è stata suggerita come obiettivo dietetico per ridurre il rischio di degenerazione maculare senile [55]. Tuttavia, le prove provenienti sia dallo studio AREDS2 che dal BMES suggeriscono che livelli di assunzione di L/Z considerevolmente inferiori a 6 mg sono associati a una ridotta probabilità di AMD indicando che livelli inferiori di assunzione potrebbero essere sufficienti a fornire una certa protezione dalla progressione della malattia , sebbene siano necessari ulteriori studi di intervento per accertare un livello target appropriato, in particolare per le persone ad alto rischio di AMD.

I dati sull’assunzione della popolazione L/Z sono limitati, ma le prove attuali suggeriscono che l’assunzione di carotenoidi varia nelle diverse popolazioni e in base alla stagione [56]. Ad esempio, in Europa, l’assunzione giornaliera media dei principali carotenoidi (inclusi retinolo, alfa-tocoferolo, beta-carotene, alfa-carotene, beta-criptoxantina, luteina, zeaxantina e licopene) varia da 3,5 mg/giorno nella popolazione spagnola [57] a 5,33 mg/giorno nella popolazione tedesca[58]. Meno studi hanno misurato in modo specifico il consumo di L/Z nelle popolazioni, sebbene in uno studio americano sugli adulti più anziani, il consumo giornaliero di L/Z fosse di 2,7 mg per gli uomini e 3,09 mg per le donne [59]. In un altro studio, è stato stimato che gli adulti americani consumino circa 1-2 mg di luteina al giorno [60]. In uno studio australiano condotto su adulti più anziani che vivono nelle Blue Mountains, è emerso che l’assunzione media di L/Z era di 0,9 mg e che le donne avevano un’assunzione leggermente superiore rispetto agli uomini [61]. I principali contributori all’assunzione di L/Z sono stati broccoli, fagiolini e arance. Nessun altro studio australiano ha valutato l’assunzione di questi antiossidanti in altri sottogruppi di popolazione; tuttavia, sulla base di questi risultati, le attuali assunzioni negli anziani sono inferiori all’ideale. Nel complesso, i dati disponibili sulle assunzioni attuali suggeriscono che sono notevolmente inferiori all’attuale assunzione suggerita di 6 mg al giorno. Una delle difficoltà nel comprendere e decifrare il ruolo esatto della L/Z dietetica nella prevenzione e/o nella progressione dell’AMD è rappresentata dalle sfide inerenti all’analisi e alla quantificazione del contenuto di L/Z negli alimenti. Fino a poco tempo fa, L/Z venivano misurati insieme perché le procedure analitiche non permettevano la quantificazione separata di questi carotenoidi negli alimenti. Per questo motivo, le tabelle di composizione riportano comunemente il contenuto L/Z degli alimenti come un’unica cifra; tuttavia, sono stati condotti test sui singoli carotenoidi [65] per accertare le diverse quantità dei singoli carotenoidi negli alimenti. 

Dato che L/Z si accumula in diverse regioni dell’occhio e contribuisce a diverse funzioni, potrebbe essere importante che entrambi i carotenoidi vengano consumati come parte di un modello dietetico [65]. Una valutazione accurata di L/Z individualmente è cruciale per valutare i loro ruoli relativi nella salute degli occhi [65]. Come mostrato nella Tabella 4, la maggior parte delle fonti vegetali di L/Z contiene solo luteina, mentre il mais e le uova contengono sia luteina che zeaxantina.

Ora si suggerisce anche che la meso-zeaxantina potrebbe non derivare esclusivamente dalla luteina retinica e che potrebbe infatti essere presente in piccole quantità nell’approvvigionamento alimentare. Ad esempio, si dice che la meso-zeaxantina sia comunemente usata nei mangimi per galline in Messico per migliorare la colorazione del tuorlo d’uovo [12]. Questi risultati suggeriscono che potrebbe essere importante quantificare negli alimenti tutti e tre i carotenoidi del pigmento maculare (luteina, zeaxantina e meso-zeaxantina).

Brown, M.J.; Ferruzzi, M.G.; Nguyen, M.L.; Cooper, D.A.; Eldridge, A.L.; Schwartz, S.J.; White, W.S. Carotenoid bioavailability is higher from salads ingested with full-fat than with fat-reduced salad dressings as measured with electrochemical detection. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 80, 396–403

Dal punto di vista dell’intera dieta, la disponibilità di carotenoidi da diversi tipi di alimenti, ad esempio verdure, noci e uova, consente un modello dietetico più vario e potenzialmente più facilmente gestibile fornendo quantità maggiori di L/Z. Una preoccupazione per gli interventi dietetici per aumentare i livelli di pigmento maculare è stata la percezione che le quantità di verdure (in particolare verdure a foglia verde come gli spinaci) necessarie per aumentare adeguatamente i livelli di L/Z non siano realistiche; tuttavia, una selezione attenta e mirata di alimenti contenenti L/Z può ancora fornire varietà.

I modelli dietetici che dimostrano questa varietà e l’aspetto dell’assunzione dietetica di L/Z a vari livelli sono delineati nelle Tabelle 6 e 7. Sono stati scelti due livelli target di assunzione di L/Z dato che: (1) il lavoro ha precedentemente suggerito un obiettivo dietetico di 5-6 mg L/Z [31]; e (2) 10 mg rappresenta un livello superiore di ciò che è ottenibile attraverso l’assunzione dietetica ed è vicino al livello L/Z utilizzato nello studio sugli integratori AREDS.

Sebbene i modelli dietetici si basino su questi livelli di assunzione più elevati, le prove degli studi di coorte suggeriscono che un’assunzione dietetica inferiore di circa 2,5 mg potrebbe essere sufficientemente elevata da offrire una certa protezione contro lo sviluppo dell’AMD.

Mentre la quantità totale e la distribuzione di L/Z nell’approvvigionamento alimentare è importante, è anche necessario tenere conto dei fattori che influenzano l’assorbimento e la biodisponibilità di questi carotenoidi. Ad esempio, è stato dimostrato che il consumo di grassi (sotto forma di condimento per insalata, olio da cucina come l’olio extravergine di oliva o uova intere) nello stesso pasto e l’assunzione di carotenoidi (ad esempio, un’insalata di verdure crude o verdure cotte) aumentare efficacemente l’assorbimento di alcuni carotenoidi [67-71].

La biodisponibilità dei carotenoidi può essere ridotta a causa della competizione per l’assorbimento tra i carotenoidi se consumati nello stesso pasto [72]. Inoltre, è stato dimostrato che le fibre alimentari di origine vegetale, come la pectina e la gomma di guar, riducono l’assorbimento dei carotenoidi [73] e la localizzazione dei carotenoidi all’interno dei cloroplasti e dei cromoplasti delle piante può ridurre la biodisponibilità [74]. La ricerca disponibile che studia l’impatto della cottura sui carotenoidi nelle fonti vegetali suggerisce che, sebbene il calore riduca il contenuto di carotenoidi, può comunque aumentare la biodisponibilità dei carotenoidi rispetto alle fonti non cotte [69].

Un esempio particolare di alimento intero in cui la biodisponibilità di L/Z può essere superiore a quella di altre fonti sono le uova. Come si vede nella Tabella 5, la quantità di L/Z nelle uova è considerevolmente inferiore a quella della maggior parte delle verdure contenenti L/Z; tuttavia, la ricerca suggerisce che la biodisponibilità di questi composti dalle uova è superiore rispetto alle fonti vegetali, molto probabilmente a causa del contenuto di grassi [75]. 

È stato dimostrato che il consumo di un uovo al giorno per cinque settimane aumenta i livelli sierici di luteina del 26% e i livelli di zeaxantina del 38% [76]. Altre ricerche hanno rilevato che l’assunzione giornaliera di tre uova per 12 settimane ha aumentato la luteina sierica e la zeaxantina rispettivamente del 21% e del 48%, in 20 adulti con sindrome metabolica, aumentando il colesterolo HDL plasmatico [77].

Numerosi studi hanno anche valutato la biodisponibilità di L/Z da uova comprese le uova arricchite con quantità maggiori di L/Z rispetto alle uova standard. Uno studio ha mostrato che il consumo di uova arricchite con luteina o zeaxantina o una bevanda a base di latticello d’uovo arricchito con luteina ha aumentato significativamente i livelli sierici di luteina rispettivamente del 76% e del 77% (p <0,001) [78]. 

Un elevato aumento della concentrazione sierica di zeaxantina è stato osservato anche in individui che ricevevano uova arricchite di zeaxantina: 430% (p < 0,001). Questi aumenti sierici sono paragonabili all’uso quotidiano di integratori da 5 mg [78].

Le prove attuali suggeriscono che è probabile che un’assunzione dietetica più elevata di luteina e zeaxantina svolga un ruolo importante nella protezione contro la degenerazione maculare senile (AMD). Sono necessari miglioramenti nella comprensione e nella quantificazione della luteina e della zeaxantina (L/Z) e della meso-zeaxantina per determinare un target raccomandato per questi carotenoidi maculari, e questo aiuterà anche a comprendere meglio i loro ruoli distinti nella salute degli occhi. Una dieta ricca di una varietà di alimenti è importante per raggiungere livelli dietetici adeguati di L/Z (così come di altri nutrienti). Inoltre, una tale dieta dovrebbe includere molte verdure a foglia verde, in linea con le linee guida dietetiche. C’è anche valore nell’includere una gamma di altri alimenti per aumentare la varietà e migliorare la biodisponibilità di L/Z, come uova e noci selezionate come parte di un modello dietetico sano. Sono giustificati studi di intervento che indagano l’efficacia di modelli dietetici specifici volti ad aumentare il pigmento maculare e prevenire o ritardare la progressione dell’AMD. Nel frattempo, dovrebbe essere incoraggiato il consiglio prudente di aumentare il consumo di alimenti contenenti luteina e zeaxantina nella dieta di quelle persone ad alto rischio di AMD o che hanno già AMD.

Nel 1992 uno studio prospettico di coorte mostrò che il consumo di spinaci (ricchi di luteina) era inversamente correlato al rischio di cataratta abbastanza grave da richiedere l’estrazione. Questa indagine iniziale fu seguita da tre studi prospettici che mostrarono che l’assunzione di luteina era inversamente associata all’estrazione della cataratta (riduzione del rischio dal 20% al 50%). tocoferolo (100 mg) o placebo tre volte a settimana per un massimo di 2 anni. Le prestazioni visive (acuità visiva e sensibilità all’abbagliamento) sono migliorate nel gruppo luteina, mentre c’era una tendenza verso il mantenimento dell’acuità visiva con α- tocoferolo e una diminuzione con l’integrazione con placebo. Gli integratori contenenti luteina si sono dimostrati efficaci nel ridurre l’ossidazione nell’umore acqueo dei pazienti con cataratta senile aumentando l’attività di scavenging del superossido.

Sistemi di difesa antiossidante nel cristallino. L’H2O2 generato dalla dismutazione dell’anione superossido viene degradato da diversi percorsi, tra cui la catalasi, la glutatione perossidasi e la reazione di Fenton. Un rapporto SH/S–S diminuito per ossidazione può essere invertito dalla glutatione reduttasi o dalla glutaredossina 1; quest’ultimo riduce in modo specifico i disolfuri misti proteintiolo. (Da Weikel KA, Garber C, Baburins A, Taylor A. Nutritional modulation of cataract. Nutr. Rev. 2014;72[1]:30–47. PubMed PMID: 24279748.)

Vitamina C

È stato dimostrato che un elevato apporto dietetico di vitamina C da fonti alimentari o integratori protegge dalla formazione di cataratta.10-13,21 Oltre a prevenire la cataratta, i nutrienti antiossidanti come la vitamina C, possono offrire alcuni benefici terapeutici. Diversi studi clinici hanno dimostrato che l’integrazione di vitamina C può arrestare la progressione della cataratta e in alcuni casi migliorare significativamente la vista. Ad esempio, in uno studio condotto nel 1939, 450 pazienti affetti da cataratta iniziarono un programma nutrizionale che includeva 1 g/die di vitamina C, determinando una significativa riduzione dello sviluppo della cataratta.2 Pazienti simili avevano precedentemente richiesto un intervento chirurgico entro 4 anni, ma nei pazienti trattati con vitamina C, solo una manciata necessitava di un intervento chirurgico, e nella maggior parte non c’era evidenza che la cataratta fosse progredita durante il periodo di studio di 11 anni.

Sembra che la dose giornaliera di vitamina C necessaria per aumentare il contenuto di vitamina C del cristallino sia di 1000 mg.

Il cristallino richiede concentrazioni più elevate di vitamina C. Il livello di vitamina C nel sangue è di circa 0,5 mg/dL, mentre quello nelle ghiandole surrenali e pituitarie è 100 volte superiore. Nel fegato, nella milza e nel cristallino, il livello di vitamina C è aumentato di almeno un fattore 20. Affinché queste concentrazioni vengano mantenute, il corpo deve generare enormi quantità di energia per estrarre la vitamina C dal sangue contro questo tremendo gradiente. Mantenere elevate le concentrazioni di vitamina C nel sangue aiuta il corpo a concentrare la vitamina C nei tessuti attivi riducendo il gradiente. Questo è probabilmente il motivo per cui è necessaria una dose così elevata per aumentare il contenuto di vitamina C del cristallino.

In un altro studio, 450 pazienti con cataratta incipiente sono stati avviati con un programma nutrizionale comprendente 1 g/giorno di vitamina C, che ha portato a una significativa riduzione dello sviluppo della cataratta.3

In un ampio studio in doppio cieco, 11.545 medici maschi statunitensi apparentemente sani di età pari o superiore a 50 anni senza una diagnosi di cataratta al basale sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 400 UI di vitamina E o placebo a giorni alterni e 500 mg di vitamina C. o placebo giornalmente.22 Dopo 8 anni di trattamento e follow-up, non vi era alcuna differenza significativa nella formazione di cataratta nei gruppi. Questo studio potrebbe non aver mostrato benefici perché era al di sotto della soglia di 1 g/giorno di vitamina C.

Una meta-analisi che riassume le prove degli studi epidemiologici sulla vitamina C e il rischio di cataratta legata all’età ha rilevato che un’assunzione più elevata di vitamina C e l’ascorbato sierico possono essere inversamente associati.23 Il rischio relativo (RR) e l’intervallo di confidenza al 95% ( CI) di cataratta per la categoria più alta rispetto a quella più bassa di assunzione di vitamina C era 0,814 (0,707-0,938) e le associazioni erano significative in America e in Asia. In generale è stata riscontrata un’associazione significativa del rischio di cataratta con la categoria più alta rispetto a quella più bassa di ascorbato sierico (0,704 [0,564–0,879]). Associazioni inverse sono state trovate anche tra ascorbato sierico e cataratta nucleare e cataratta subcapsulare posteriore.

Rappresentazione schematica dei meccanismi d’azione dei vari nutraceutici nella prevenzione della cataratta. (Kaur, A., Gupta, V., Christopher, A.F., Ahmad Malik, M., Bansal, P., (2017). Nutraceuticals in prevention of cataract – An evidence based approach, Saudi Journal of Ophthalmology, 31(1) , 30-37.)

Il NADP è ridotto dall’esoso monofosfato deidrogenas come segue:

NADP+glucosio−6− (P) →NADPH+ribosio5− (P) +CO2

Questa combinazione di scavenging enzimatico e non enzimatico dei radicali liberi è un meccanismo chiave per la protezione del cristallino dal danno fotochimico e da altre forme di danno ossidativo.

Selenio e Vitamina E

Selenio e vitamina E, entrambi antiossidanti, funzionano in sinergia. Il mantenimento di livelli di selenio adeguati sembra essere particolarmente importante perché la glutatione perossidasi della lente umana è selenio-dipendente.

Bassi livelli di selenio favoriscono fortemente la formazione della cataratta. Precedenti studi hanno dimostrato che il contenuto di selenio nel cristallino umano affetto da cataratta è solo il 15% del normale.6

È stato condotto uno studio successivo per esaminare meglio il ruolo del selenio nella formazione della cataratta.

I livelli di selenio nel siero, nel cristallino e nell’umore acqueo sono stati determinati in 48 pazienti con cataratta e confrontati con i livelli nei controlli abbinati. I livelli di selenio nel siero e nell’umore acqueo sono risultati significativamente inferiori nei pazienti con cataratta (siero, 0,28 mg/ml; umore acqueo, 0,19 mg/ml) rispetto ai controlli normali (siero, 0,32 mg/ml; umore acqueo, 0,31mg/mL). 

Tuttavia, il livello di selenio nel cristallino stesso non differiva significativamente tra i pazienti con cataratta ei controlli.

La scoperta più importante dello studio è stata la diminuzione del livello di selenio nell’umore acqueo nei pazienti con cataratta. Livelli eccessivi di perossido di idrogeno, fino a 25 volte il normale, si trovano nell’umore acqueo nei pazienti con cataratta. Un eccesso di perossido di idrogeno è associato a una maggiore perossidazione lipidica e a un’alterata permeabilità del cristallino come risultato di un danno alla pompa sodio-potassio. 

Questi cambiamenti alla fine lasciano la lente non protetta dai radicali liberi e dai danni del sole. Di conseguenza, si forma una cataratta. 

Poiché la glutatione perossidasi dipendente dal selenio è responsabile della scomposizione del perossido di idrogeno, è ovvio che bassi livelli di selenio sono un fattore importante nello sviluppo della cataratta.

Come descritto in precedenza, l’integrazione di vitamina E da sola non rallenta la progressione della formazione della cataratta.19 Uno studio in doppio cieco in cui la vitamina E è stata somministrata a una dose di 500 UI al giorno ha rilevato anche che l’integrazione non ha rallentato la formazione della cataratta.

L’integrazione con vitamina E (400 UI) combinata con vitamina C (500 mg) e beta-carotene (15 mg) non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo o sulla progressione della cataratta.25 

Tuttavia, una meta-analisi ha indicato che l’assunzione dietetica di vitamina E, l’assunzione dietetica e supplementare di vitamina E e alti livelli di tocoferolo sierico erano significativamente associati a un ridotto rischio di cataratta legata all’età (ARC), 0,86 (IC 95% 0,75, 0,99) e 0,77 (IC 95% 0,66, 0,91), rispettivamente. 

I risultati dell’analisi dose-risposta hanno mostrato l’evidenza di un’associazione non lineare tra l’assunzione di vitamina E nella dieta e l’ARC. Il rischio di ARC è diminuito con l’assunzione dietetica di vitamina E da 7 mg/die (rischio relativo = 0,94; 95% CI 0,90, 0,97).

Superossido dismutasi

L’attività della SOD è inferiore nel cristallino umano rispetto ad altri tessuti a causa dei livelli più elevati di ascorbato e glutatione nel cristallino e si riscontra una progressiva diminuzione della SOD nella progressione della cataratta.

L’integrazione orale è probabilmente di scarso valore perché non influenza l’attività della SOD tissutale.27 Di maggior valore è l’integrazione con i cofattori minerali in traccia della SOD, i cui livelli sono notevolmente ridotti nel cristallino catarattoso (rame >90%, manganese 50% e zinco >90%).28

Catalasi

La catalasi è concentrata nella porzione epiteliale del cristallino (superficie anteriore), con livelli molto bassi riscontrati nel resto del cristallino. La sua funzione primaria è quella di ridurre (ad acqua e ossigeno) il perossido di idrogeno formato dall’ossidazione dell’ascorbato.

Tetraidrobiopterina (BH4)

Si ritiene che i composti della pteridina svolgano un ruolo protettivo contro la formazione della cataratta attraverso la prevenzione dell’ossidazione e dei danni causati dalla luce ultravioletta. Questa azione previene la formazione di proteine ad alto peso molecolare nel cristallino. La tetraidrobiopterina funziona come un coenzima essenziale nell’idrossilazione di monoammine come fenilalanina idrossilasi, tirosina idrossilasi e triptofano idrossilasi. 

Studi sulla cataratta senile umana hanno dimostrato una riduzione dei livelli degli enzimi che sintetizzano la pteridina e della tetraidrobiopterina.29 L’assunzione di acido folico supplementare può aiutare a compensare questa deficienza.

Vitamine del gruppo B

Si ritiene che la carenza di riboflavina, il precursore del FAD, aumenti la formazione della cataratta deprimendo l’attività del GSH. Sebbene la carenza di riboflavina sia abbastanza comune nella popolazione geriatrica (33%), studi originali che dimostravano un’associazione tra carenza di riboflavina e formazione di cataratta sono stati seguiti da studi che dimostravano l’assenza di tale associazione. Lo stato della riboflavina del paziente può essere determinato misurando l’attività del GSH nei globuli rossi prima e dopo la stimolazione con FAD.31

Sebbene la correzione della carenza sia giustificata, ai pazienti con cataratta non dovrebbero essere prescritti più di 10 mg/die di riboflavina perché è una sostanza fotosensibilizzante: i radicali superossido sono generati dall’interazione di luce, ossigeno ambientale e riboflavina/FAD. La riboflavina e la luce (a livelli fisiologici) sono state utilizzate sperimentalmente per indurre la cataratta.

L’evidenza sembra suggerire che l’eccesso di riboflavina fa più male che bene nei pazienti con cataratta.

L’Age-Related Eye Disease Study (AREDS) ha valutato se l’assunzione dietetica di vitamine del gruppo B è associata alla prevalenza e all’incidenza della cataratta. Nel confronto tra individui con e senza cataratta, quelli con la più alta assunzione di riboflavina rispetto a quelli con la più bassa assunzione avevano le seguenti associazioni: lieve cataratta nucleare-odds ratio (OR), 0,78; Intervallo di confidenza al 95% (CI), da 0,63 a 0,97; cataratta nucleare moderata—OR, 0,62; IC 95%, da 0,43 a 0,90; e lieve cataratta corticale—OR, 0,80; IC 95%, da 0,65 a 0,99. Per B12, i risultati sono stati i seguenti: lieve cataratta nucleare—OR, 0,78; IC 95%, da 0,63 a 0,96; cataratta nucleare moderata—OR, 0,62; IC 95%, da 0,43 a 0,88; e lieve cataratta corticale—OR, 0,77; IC 95%, da 0,63 a 0,95. 

La più alta assunzione dietetica di vitamina B6 è stata associata a un ridotto rischio di sviluppo di moderata opacità del cristallino nucleare rispetto al quintile più basso (OR, 0,67; 95% CI, da 0,45 a 0,99). 

I più alti livelli di assunzione dietetica di niacina e vitamina B12 erano associati a un ridotto rischio di sviluppo di cataratta nucleare o corticale lieve nei partecipanti che non assumevano multivitaminici.

Aminoacidi

La metionina è un componente dell’enzima antiossidante lenticolare metionina sulfossido reduttasi e un precursore della cisteina, un componente del GSH. La cisteina, insieme agli altri aminoacidi precursori del GSH, ha dimostrato di essere di qualche aiuto nel trattamento della cataratta.33

Zinco, vitamina A e beta-carotene

Gli antiossidanti zinco, vitamina A e beta-carotene sono noti per essere essenziali per la normale integrità epiteliale.

Quantità adeguate di questi nutrienti sono di vitale importanza per la salute della porzione epiteliale del cristallino. In particolare, il beta-carotene può fungere da filtro, proteggendo dai danni indotti dalla luce alla porzione fibrosa del cristallino. Il beta-carotene è il più significativo degli scavenger di radicali liberi dell’ossigeno singoletto ed è utilizzato nel trattamento dei disturbi fotosensibili.34 Tuttavia, in studi a lungo termine, l’integrazione di beta-carotene (50 mg a giorni alterni) da sola non hanno avuto alcun impatto sulla prevenzione della cataratta né nelle donne né negli uomini.

Melatonina

La melatonina è uno scavenger di radicali liberi e antiossidante molto efficiente che può neutralizzare i radicali idrossilici e perossilici e migliorare l’efficienza antiossidante endogena ed esogena. 

Nei modelli animali, la MLT è stata un efficace inibitore del danno al DNA, della perossidazione lipidica e della formazione di cataratta.

La melatonina è presente a livelli significativi nel nucleo cellulare, nel citosol acquoso e nelle membrane cellulari ricche di lipidi.

Multivitaminico/minerale

Sono state condotte una revisione sistematica e una meta-analisi per valutare l’efficacia degli integratori multivitaminici/minerali per ridurre il rischio di cataratta legata all’età.38 Sono stati inclusi dodici studi prospettici di coorte e due studi randomizzati controllati (RCT). 

I risultati aggregati degli studi di coorte hanno indicato che gli integratori multivitaminici/minerali hanno un effetto benefico significativo nel ridurre il rischio di cataratta nucleare (RR: 0,73; IC 95%: 0,64–0,82), cataratta corticale (RR: 0,81; IC 95%: 0,68 –0,94) e qualsiasi cataratta (RR: 0,66; IC 95%: 0,39–0,93). 

Inoltre, non ci sono state riduzioni del rischio di cataratta capsulare posteriore (RR: 0,96; IC 95%: 0,72-1,20) o chirurgia della cataratta (RR: 1,00; IC 95%: 0,92-1,08). 

I due RCT hanno dimostrato che gli integratori multivitaminici/minerali potrebbero ridurre il rischio di cataratta nucleare.

Curcumina

Curcuma longa

Yu Jin

La curcumina è stata ampiamente sfruttata per le sue proprietà antinfiammatorie e antiossidanti.

La ricerca indica che la curcumina ha diversi meccanismi anti-cataratta. La curcumina inibisce la perossidazione lipidica della membrana del cristallino, integra e induce l’espressione di enzimi antiossidanti, mantiene l’omeostasi del calcio del cristallino, aiuta le proteine chaperon del cristallino, regola i fattori di trascrizione e modula i livelli dei sistemi enzimatici nel cristallino che sono associati a condizioni patologiche portando alla cataratta.

Lanosterolo

Lanomax

Il lanosterolo è una molecola anfipatica di cui è ricco il cristallino, sintetizzata dalla lanosterolo sintasi. 

Le radici genetiche delle cataratte gravi sono state ricondotte a una mutazione del gene che codifica per la lanosterolo sintasi. Il trattamento di cellule che esprimono proteine cristalline disordinate con lanosterolo ha ridotto significativamente gli aggregati proteici preformati in vitro e in esperimenti di trasfezione cellulare, con conseguente solubilizzazione delle cataratte.

Una preparazione di nanoparticelle di lanosterolo quando applicata come collirio a un occhio di un cane con cataratta bilaterale per 6 settimane ha portato a una marcata dissoluzione di quella cataratta, suggerendo che le piccole molecole derivate dalla dieta possono non solo ridurre il rischio di cataratta del cristallino, ma possono anche essere utilizzate nell’inversione terapeutica della cataratta. 

Sono necessari studi sull’uomo per verificare questo potenziale trattamento incoraggiante.

https://www.lanomax.com/lanomax.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4784074/

Il lanosterolo è uno sterolo. È il composto precursore di tutti gli steroidi. Viene biosintetizzato a partire dallo squalene.

Latticini

La cataratta si sviluppa spesso nei neonati con un deficit omozigote di galattochinasi o di galattosio-1-fosfato uridil transferasi e in animali da laboratorio alimentati con una dieta ad alto contenuto di galattosio. Le anomalie del metabolismo del galattosio possono essere identificate misurando l’attività di questi enzimi nei globuli rossi. È stato suggerito che tali anomalie siano un meccanismo importante in circa il 30% delle cataratte.31 Tuttavia, questo meccanismo di formazione della cataratta sembra essere significativo solo nella formazione della cataratta diabetica e probabilmente non è rilevante per la formazione della cataratta senile.

Metalli tossici

È stato dimostrato che diversi metalli tossici hanno concentrazioni più elevate sia nel cristallino che invecchia che nel cristallino catarattoso. Sebbene i livelli siano più alti in quest’ultimo, il significato di questo risultato è sconosciuto.

La concentrazione di cadmio è da due a tre volte superiore nei cristallini con cataratta rispetto ai controlli della stessa età. Poiché il cadmio sposta lo zinco dal legame nelle proteine enzimatiche legandosi ai gruppi sulfidrilici, può contribuire alla disattivazione dell’estinzione dei radicali liberi e di altri meccanismi di protezione/riparazione.

Il cadmio è un componente comune del fumo di sigaretta che, insieme alla formazione di radicali liberi, può essere la ragione per cui il fumo di sigaretta è associato alle opacità del cristallino. Inoltre, i livelli di nitrito, un metabolita stabile dell’ossido nitrico, sono notevolmente aumentati dal fumo di sigaretta e sono stati trovati in concentrazioni più elevate nei cristallini umani con cataratta.

Altri elementi elevati di significato sconosciuto sono bromo, cobalto, iridio e nickel.

Meccanismi con cui la curcumina protegge l’occhio dalla formazione di cataratta. (Da Raman T, Ramar M, Arumugam M, Nabavi SM, Varsha MK. Meccanismo d’azione citoprotettivo della curcumina contro la cataratta. Pharmacol. Rep. 2016;68[3]:561–569.)

Estratti ricchi di flavonoidi

Sono disponibili diverse scelte eccellenti dal mondo botanico per aiutare con i meccanismi antiossidanti. Tra i migliori ci sono gli estratti ricchi di flavonoidi di Vaccinium myrtillus (mirtillo), Vitis vinifera (semi d’uva) e Pinus maritima (corteccia di pino). 

L’insorgenza della cataratta nei ratti può essere ritardata modificando la loro dieta da cibo da laboratorio commerciale a una “dieta ben definita”.

Ricerche preliminari suggeriscono che i componenti flavonoidi nelle diete ben definite possono essere responsabili degli effetti protettivi.

Tra gli estratti ricchi di flavonoidi, gli antocianosidi di mirtillo possono offrire la massima protezione. In uno studio sull’uomo, l’estratto di mirtillo più vitamina E ha fermato la progressione della formazione della cataratta nel 97% di 50 pazienti con cataratta corticale senile.

Hachimijiogan

È stato dimostrato che un’antica formula erboristica cinese, l’Hachimijiogan, aumenta il livello di antiossidanti del cristallino dell’occhio.45 Questa attività può spiegare il suo uso nel trattamento della cataratta per centinaia di anni. Secondo la ricerca clinica, il suo effetto terapeutico è piuttosto impressionante nelle prime fasi della formazione della cataratta. In uno studio, il 60% dei soggetti trattati con Hachimijiogan ha notato un miglioramento significativo, il 20% del gruppo non ha mostrato progressione e solo il restante 20% ha mostrato progressione. Hachimijiogan contiene le seguenti otto erbe (per 24 g):

• Rehmania glutinosa: 6000 mg

• Poria cocos sclerotium: 3000 mg

• Dioscorea opposita: 3000 mg

• Cormus officinalis: 3000 mg

• Epimedium grandiflorum: 3000 mg 

• Alisma plantago: 3000 mg

• Astragalus membranaceus: 2000 mg 

• Cinnamonum cassia: 1000 mg

Nei casi di compromissione visiva marcata, l’asportazione della cataratta e l’impianto del cristallino possono essere l’unica alternativa. Come con la maggior parte delle malattie, la prevenzione o il trattamento in una fase iniziale è più efficace. Il danno dei radicali liberi sembra essere il fattore principale nell’induzione della cataratta senile, quindi l’evitamento degli agenti ossidanti e la promozione dell’eliminazione dei radicali liberi sono fondamentali per il successo del trattamento. Il paziente deve evitare la luce ultravioletta diretta, la luce intensa e le sostanze fotosensibilizzanti; indossare lenti protettive quando si è all’aperto; e aumentare notevolmente l’assunzione di nutrienti antiossidanti. La progressione del processo patologico può essere arrestata e le lesioni precoci possono essere invertite. Tuttavia, in questo momento non sembra possibile un’inversione significativa delle cataratte ben sviluppate. 

Poiché la popolazione geriatrica è particolarmente suscettibile alle carenze nutrizionali, dovrebbe essere fatto ogni sforzo per garantire che il paziente ingerisca e assimili macronutrienti e micronutrienti adeguati.

I pazienti dovrebbero evitare cibi apportatori di radicali liberi e aumentare il consumo di legumi (ricchi di aminoacidi contenenti zolfo), verdure gialle (caroteni) e cibi ricchi di vitamine E e C.

Supplementi

• Formula multivitaminica/multiminerale ad alta potenza

• Luteina: da 5 a 15 mg/die

• Vitamina C: 1 g da una a tre volte al giorno

• Vitamina E: da 600 a 800 UI/die

• Selenio: 400 mcg/giorno

• l-Cisteina o N-acetilcisteina: 400 mg/die

• l-Glutammina: 200 mg/giorno

• l-Glicina: 200 mg/die

Medicinali botanici

• Estratto di mirtillo (25% contenuto di antocianidine): 80 mg tre volte al giorno

• Formula Hachimijiogan: 1000 mg tre volte al giorno

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9311900/pdf/antioxidants-11-01285.pdf

Le principali cause della formazione della cataratta sono i radicali liberi, normalmente neutralizzati dalla presenza di antiossidanti endogeni nell’occhio. Utilizzando xenobiotici, è stato confermato che i radicali liberi mediano la formazione della cataratta. 

Sono stati sviluppati due modelli di cataratta, il modello di selenite e il modello di cataratta diabetica, per studiare la fisiopatologia della formazione di cataratta dovuta ai radicali liberi e il ruolo degli antiossidanti durante il processo di catarattogenesi. 

Composti naturali con proprietà antiossidanti potrebbero effettivamente essere applicati come strategia di intervento su larga scala e sono anche relativamente poco costosi. Alcune piante con proprietà antiossidanti hanno anche proprietà anti catarattogenesi: per curcuma,  vitamina C e vitamina E, esistono molti dati che mostrano attività anti-cataratta e antiossidanti. 

Questi antiossidanti possono essere integrati nella dieta per una migliore difesa contro i radicali liberi. Gli studi sulla vitamina C e sulla vitamina E hanno dimostrato che sono in grado di prevenire la perossidazione lipidica, impedendo così la generazione di radicali liberi, ma la loro efficacia come agente anti-cataratta è discutibile. 

Lenti sporche = panorama appannato.

A differenza delle vitamine C ed E, la curcumina è ben consolidata come agente anti-cataratta, ma la questione della biodisponibilità della curcumina deve ancora essere affrontata. 

La nanotecnologia si rivela un’area promettente per aumentare la biodisponibilità della curcumina, ma sono necessarie ancora molte ricerche prima dell’uso della curcumina come efficace agente anti-cataratta per gli esseri umani.

La cataratta è una condizione che causa cecità a 17 milioni di persone ed è la causa più significativa di perdita della vista, circa il 47,9%. 

La formazione della cataratta è legata sia alla produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) sia alla riduzione di antiossidanti endogeni. I ROS sono molecole altamente reattive prodotte dall’ossigeno. Esempi di ROS includono perossidi, superossidi e radicali idrossilici. I ROS sono prodotti nelle risposte cellulari agli xenobiotici e all’invasione batterica e durante il metabolismo ossidativo mitocondriale. Un ROS eccessivo può innescare lo stress ossidativo che avvia la progressione delle opacità del cristallino. I ROS e altri radicali liberi sono molecole altamente reattive perché i loro orbitali esterni hanno uno o più elettroni spaiati e possono essere neutralizzati da composti donatori di elettroni, come gli antiossidanti. Esempi di composti antiossidanti naturali sono la vitamina C, la vitamina E e il beta-carotene. Numerosi studi hanno dimostrato che le piante contengono numerosi composti antiossidanti che possono essere usati come preventivi o inibitori della cataratta. Gli estratti antiossidanti naturali per la terapia della cataratta possono essere ulteriormente studiati alla luce di questi risultati, che dimostrano che il consumo di una quantità sufficiente di piante ricche di antiossidanti è un approccio eccellente alla prevenzione della cataratta. 

Diversi altri composti naturali prevengono anche la cataratta inibendo l’aldoso reduttasi e prevenendo l’apoptosi del cristallino.

Produzione di radicali liberi tramite reazione di Fenton, adattato da Coleman (2010).

Produzione di radicali liberi tramite reazione di Fenton, adattato da Coleman (2010).

Antiossidanti naturali come possibili inibitori dell’aldoso reduttasi (AR: un enzima chiave implicato Figura 7. Antiossidanti naturali come possibili inibitori dell’aldoso reduttasi (AR: un enzima chiave implicato nella catarattogenesi

Troppo zucchero annebbia la vista, provocando la cataratta. Il cristallino è paragonabile al vetro di una finestra. Se il vetro è limpido è possibile ammirare il panorama in modo nitido. Quando il vetro è sporco, il panorama appare offuscato. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8835903/pdf/ijms-23-01255.pdf

La ferritina è uno dei test di laboratorio più frequentemente richiesti, i cui livelli spesso si discostano dagli intervalli di riferimento. La ferritina è un indicatore indiretto dello stato del ferro e un valore basso è altamente specifico per la carenza di ferro. La ferritina alta è invece, un reperto aspecifico. Solo il 10% dei casi di aumento della ferritina è correlato a un sovraccarico di ferro, mentre il resto dipende da condizioni sottostanti. La differenziazione della presenza o dell’assenza di un sovraccarico di ferro, associato all’iperferritinemia è essenziale. L’aumento della ferritina è più comunemente osservata nelle reazioni di fase acuta e come risultato del rilascio di ferritina da cellule danneggiate, come nel, caso di citolisi degli epatociti nelle malattie del fegato. Può anche essere il risultato di una maggiore sintesi e/o di una maggiore secrezione cellulare, in seguito a vari stimoli come citochine, ossidanti, ipossia, oncogeni e fattori di crescita. All’interno delle cellule si trovano quantità limitate di ferro libero in un pool labile, biologicamente attivo dal punto di vista metabolico, sebbene tossico se presente in eccesso. Catturando e tamponando il ferro, la ferritina svolge un ruolo chiave nel mantenimento dell’omeostasi del ferro. Attraverso la sua attività ferrossidasica, le subunità della ferritina a catena pesante trasformano il ferro ferroso (Fe2+) nello stato ferritico meno tossico (Fe3+). Gli intervalli di riferimento della ferritina possono variare a seconda del dosaggio analitico utilizzato, sebbene il cut-off superiore sia tipicamente impostato a 200 μg/L nelle donne e 300 μg/L negli uomini. In uno studio prospettico basato sulla popolazione danese, la ferritina si è rivelata un forte predittore di morte prematura nella popolazione generale. È stato riscontrato che i soggetti con una ferritina ≥200 μg/L avevano un aumentato rischio di mortalità per causa specifica dovuta a cancro, malattie cardiovascolari, nonché un aumento della mortalità totale rispetto a quelli con livelli <200 μg/L. Lo studio ha inoltre riscontrato un aumento graduale di questo rischio con aumenti graduali della ferritina, essendo un rischio cumulativo più elevato osservato a livelli ≥600 μg/L. L’interpretazione clinica dell’iperferritinemia si rivela spesso complessa e la ferritina > 1000 μg/L è considerata un marker non specifico di patologia. 

A parte l’immagazzinamento del ferro, stanno emergendo prove crescenti su altre proprietà biologiche della ferritina: infiammazione, angiogenesi, segnalazione cellulare, proliferazione e alla differenziazione.

Sulla base dell’ampio spettro eziologico, l’iperferritinemia dovrebbe richiedere ulteriori indagini attraverso l’esame clinico e ulteriori test di laboratorio quando la causa rimane sconosciuta.

La saturazione della transferrina è un parametro utile per la distinzione della presenza o dell’assenza di un sovraccarico di ferro nell’iperferritinemia. È un valore calcolato che riflette la percentuale di siti di legame del ferro sulla transferrina che sono occupati. Mentre una normale saturazione della transferrina di solito esclude un assorbimento di ferro patologicamente aumentato, non esclude necessariamente la presenza di un sovraccarico di ferro. Anche gli aumenti della saturazione della transferrina non sempre equivalgono a un sovraccarico di ferro e l’interpretazione di questo parametro richiede quindi attente considerazioni.

Questa differenziazione dell’iperferritinemia è essenziale, poiché la gestione, il trattamento e la prognosi differiscono notevolmente per le due entità.  Solo il 10% dei casi clinici di iperferritinemia nella pratica medica di routine sono associati a un sovraccarico di ferro. Per il resto, viene solitamente identificata una delle seguenti cause sottostanti, attribuite a un aumento reattivo: infiammazione, sindrome metabolica, consumo cronico di alcol, danno cellulare e malignità [34-36].

VALORI NORMALI

Transferrina

Uomini: 215–365 mg/dl

Donne: 250–380 mg/dl

Saturazione della transferrina

Adulti: 20%-50%

Bambini: Maggiore del 16%

TIBC

255-450 µg/dL

 Iperferritinemia senza sovraccarico di ferro

Tutte le forme di infiammazione, indipendentemente dalla loro causa, possono elevare i livelli di ferritina. Le citochine pro-infiammatorie stimolano la sintesi di ferritina ed epcidina, portando a iperferritinemia, ritenzione di ferro nei macrofagi e minore disponibilità di ferro per l’eritropoiesi a causa della ridistribuzione del ferro corporeo dai globuli rossi alle cellule dei tessuti. Questo è comunemente noto come anemia da infiammazione, che fa parte della difesa immunitaria innata contro gli agenti patogeni invasori e la progressione del tumore. È stato anche dimostrato che le prostaglandine coinvolte nelle risposte infiammatorie e febbrili, così come nella replicazione virale, inducono la sintesi della ferritina a catena leggera. Se le condizioni cliniche comuni possono essere escluse, occorre riconoscere l’iperferritinemia come un indizio di varie malattie autoimmuni, infiammatorie e genetiche e neoplastiche.

Rare condizioni immuno-mediate come la linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), in cui monociti e macrofagi sembrano svolgere un ruolo vitale attraverso la produzione e il rilascio di ferritina, possono causare livelli di ferritina estremamente elevati. La ferritina >10.000 μg/L è altamente specifica e sensibile per la diagnosi di HLH nei pazienti pediatrici. Questo, tuttavia, non è vero nella popolazione di pazienti adulti, poiché una varietà di condizioni come la malattia renale cronica, l’infezione e le neoplasie ematologiche possono presentare livelli di ferritina >50.000 μg/L. Anche le neoplasie ematologiche possono indurre aumenti della ferritina, ritenuti il risultato sia dell’infiammazione che della citolisi [1,18], e livelli di ferritina >1000 μg/L sono spesso osservati in caso di cancro metastatico.

La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) è associata a una risposta immunitaria iperattiva in caso di malattia grave, che è correlata a un alto grado di morbilità e mortalità. Nei pazienti con COVID-19 grave la ferritina ha dimostrato di essere un marker prognostico e un indicatore di infiammazione.

Modelli sperimentali hanno dimostrato che l’alcol promuove la stimolazione diretta della sintesi di ferritina e sopprime l’espressione epatica di epcidina, il che può spiegare la correlazione lineare tra l’assunzione di alcol e gli indici sierici di ferro negli alcolisti 

Gli studi clinici hanno inoltre dimostrato che gli aumenti del ferro sierico e della ferritina sono maggiori con il consumo di birra rispetto al consumo di vino e alcolici, mentre l’astinenza si traduce in un rapido declino della ferritina. Il danno cellulare può indurre grandi aumenti dei livelli di ferritina. Poiché il fegato è il principale organo di deposito del ferro, la ferritina può raggiungere > 10.000 μg/L in caso di epatopatie acute e croniche, tra cui l’epatopatia alcolica e la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), ed è in parte il risultato di un danno cellulare. Il riscontro di una bassa transferrina sierica dovuta alla funzione sintetica compromessa del fegato in caso di malattia epatica cronica può essere fuorviante nel percorso diagnostico, poiché ciò si traduce potenzialmente in un’elevata saturazione della transferrina, anche in assenza di un sovraccarico di ferro. Una ferritina isolata <1000 μg/L dovuta al consumo giornaliero di alcol è un riscontro comune. La steatosi epatica e l’insulino-resistenza sono un riscontro frequente nei pazienti indagati per sospetta emocromatosi sulla base di iperferritinemia. L’insulina induce la sintesi di ferritina in modelli sperimentali, spiegando l’iperferritinemia comunemente osservata nell’insulino-resistenza.

Rare cause genetiche di iperferritinemia senza un sovraccarico di ferro associato includono la sindrome ereditaria da cataratta iperferritinemica (HHCS), causata da varianti nel gene della catena leggera della ferritina (gene FTL). Dopo che le cause comuni sono state escluse, tali varianti genetiche possono aiutare a spiegare rari casi clinici di iperferritinemia inaspettata e isolata.

Sono riportate anche varianti nel gene FTL che causano un’iperferritinemia isolata senza alcun sintomo e sono indicate come iperferritinemia benigna.

Un’altra rara causa genetica correlata all’iperferritinemia con una normale saturazione della transferrina è la malattia di Gaucher. È il disturbo da accumulo lisosomiale più comune ed è spesso sottodiagnosticato, anche quando sono presenti tutti i sintomi clinici. La malattia di Gaucher deve essere presa in considerazione quando i pazienti presentano citopenia inspiegabile ed epatosplenomegalia.

Circa il 20% degli uomini caucasici ha livelli di ferritina >300 μg/L, indipendentemente dall’età. Nelle donne, tuttavia, vi è una significativa distribuzione per età della ferritina dovuta alle mestruazioni e alle gravidanze. Tra le donne di età compresa tra 30 e 50 anni, il 3% ha livelli di ferritina >200 μg/L, mentre livelli corrispondenti si trovano fino al 17% delle donne di età >70 anni. Gli aumenti di ferritina si riscontrano spesso in individui sani di discendenza asiatica e afroamericana, ma la presenza di sovraccarico di ferro o omozigosi C282Y è rara in questi gruppi.

Negli studi di screening volti a identificare i pazienti con HH e sovraccarico di ferro, solo una minoranza di individui con iperferritinemia in tali studi sono omozigoti HFE C282Y. Ad esempio, tra quasi 100.000 volontari multietnici, 364 soggetti avevano ferritina >1000 μg/L, ma solo 29 di questi erano omozigoti C282Y.

L’incidenza annuale di ferritina >1000 μg/L in un contesto di assistenza secondaria è risultata essere del 6,7%. L’incidenza di iperferritnemia estrema definita come ferritina >10.000 μg/L in un ambiente ospedaliero generale era, invece, solo dello 0,08%. Uno studio condotto in Giappone su pazienti ambulatoriali e ricoverati con ferritina >500 μg/L ha mostrato che il 41% dei soggetti presentava molteplici condizioni sottostanti che contribuivano a questo aumento. Inoltre, il 70% dei pazienti con livelli di ferritina >10.000 μg/L presentava eziologie multiple. Più condizioni di base aveva un paziente, più alti erano i suoi livelli di ferritina, suggerendo che l’aumento della ferritina non solo dipende da una specifica eziologia, ma è anche progressivamente correlato al numero di condizioni coesistenti sottostanti.

In letteratura sono stati descritte numerose molecole con azione pro- e anti-infiammatorie: (a) citochine e i loro recettori solubili o molecole associate, come IL-1, IL-1Ra (antagonista del recettore), IL-6, IL- 8, IL-13, IL-18, IFN-alfa e interferone-beta, TNF-alfa e suoi recettori solubili 1 (sTNFR-1) e 2 (sTNFR-2); (b) ligandi delle chemochine CC 2, 3 e 5; (c) molecole di adesione, come la molecola di adesione delle cellule vascolari 1, la molecola di adesione intercellulare 1 e la E-selectina; e (d) Proteine della fase acuta (PCR, amiloide sierica A e fibrinogeno). 

La LGCI che si verifica durante l’invecchiamento è anche noto come “inflammaging”, ma la LGCI non è esclusivamente associato all’invecchiamento. 

Tuttavia, al momento non esistono cut off per i mediatori dell’infiammazione elevati per definire la LGCI. Valori moderatamente alti di leucociti totali, granulociti e monociti attivati sono stati documentati nella LGCI. 

Minihane AM, Vinoy S, Russell WR, et al. Low-grade inflammation, diet composition and health: current research evidence and its translation. Br J Nutr. 2015;114:999e1012.

McDade TW. Early environments and the ecology of inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(Suppl 2): 17281e17288.

Feldmann M. The cytokine network in rheumatoid arthritis: definition of TNF alpha as a therapeutic target. J R Coll Physicians Lond. 1996;30:560 e570.

La PCR (proteina C-reattiva)

E’ una proteina che aumenta quando ci sono infiammazioni e infezioni nel corpo. Viene prodotto nel fegato in risposta a molecole infiammatorie chiamate citochine. La CRP si lega ai tessuti o ai microbi danneggiati e li contrassegna in modo che il sistema immunitario possa eliminarli [4, 5].

Trial J, Potempa LA, Entman ML. The role of C-reactive protein in innate and acquired inflammation: new perspectives. Inflamm Cell Signal. 2016;3(2):e1409. Epub 2016 Sep 5. 

Agrawal A, Singh PP, Bottazzi B, Garlanda C, Mantovani A. Pattern recognition by pentraxins. Adv Exp Med Biol. 2009;653:98-116. 

La PCR altamente sensibile (hs-CRP) è un test in grado di misurare i livelli di CRP inferiori a < 10 mg/L, cosa che un normale test della CRP non è in grado di fare. Questo lo rende un ottimo test per determinare se si dispone di un’infiammazione sistemica di basso grado [6].

Kamath DY, Xavier D, Sigamani A, Pais P. High sensitivity C-reactive protein (hsCRP) & cardiovascular disease: An Indian perspective. Indian J Med Res. 2015 Sep;142(3):261-8. doi: 10.4103/0971-5916.166582. 

PCR e VES sono gli esami più spesso richiesti quando si sospetta uno stato infiammatorio.

IL-6

Le citochine sono piccole molecole proteiche attraverso le quali le cellule del sitema immunitario comunicano tra di loro (Signaling Molecules) e orchestrare la risposta immunitaria a infezioni e traumi. L’IL-6 ha proprietà sia pro che antinfiammatorie. 

Svolge un ruolo chiave nella transizione dall’infiammazione acuta a quella cronica. Provoca anche il rilascio di PCR da parte delle cellule epatiche. 

Ferritina

E’ una proteina che immagazzina il ferro. Quando c’è un’infezione, i livelli di ferritina spesso aumentano per impedire ad agenti patogeni come batteri, virus, funghi, ecc. di utilizzare il ferro.

Knovich MA, Storey JA, Coffman LG, Torti SV, Torti FM. Ferritin for the clinician. Blood Rev. 2009 May;23(3):95-104

Wang W, Knovich MA, Coffman LG, Torti FM, Torti SV. Serum ferritin: Past, present and future. Biochim Biophys Acta. 2010 Aug;1800(8):760-9. 

Quando le cellule sono danneggiate, la ferritina può fuoriuscire risultando aumentata nel sangue periferico.  I livelli di ferritina sono anche strettamente correlati alla PCR in molte malattie infiammatorie croniche tra cui la malattia epatica non alcolica (NAFLD), l’obesità e molti tipi di cancro.

Khan A, Khan WM, Ayub M, Humayun M, Haroon M. Ferritin Is a Marker of Inflammation rather than Iron Deficiency in Overweight and Obese People. J Obes. 2016;2016:1937320. doi: 10.1155/2016/1937320. Epub 2016 Dec 27. 

Alam F, Fatima F, Orakzai S, Iqbal N, Fatima SS. Elevated levels of ferritin and hs-CRP in type 2 diabetes. J Pak Med Assoc. 2014 Dec;64(12):1389-91. 

Kell DB, Pretorius E. Serum ferritin is an important inflammatory disease marker, as it is mainly a leakage product from damaged cells. Metallomics. 2014 Apr;6(4):748-73. 

Alkhateeb AA, Connor JR. The significance of ferritin in cancer: anti-oxidation, inflammation and tumorigenesis. Biochim Biophys Acta. 2013 Dec;1836(2):245-54. 

Leucociti

Numerosi studi hanno dimostrato che un elevato numero di leucociti è associato al successivo sviluppo di malattie cardiovascolari, insulino-resistenza, diabete di tipo 2, comportamento depressivo e alcune altre condizioni croniche negli anziani.

Molti autori sono giunti alla conclusione che un’attivazione del sistema immunitario che è accompagnata da un’infiammazione sistemica cronica dovuta all’aumentata attività di alcuni fattori pro-infiammatori, e specialmente dell’IL-6, può spiegare in una certa misura queste osservazioni. Poiché la conta dei leucociti viene determinata di routine a basso costo e con elevata precisione, può servire come semplice indicatore morfologico di aumento dell’infiammazione sistemica, progressione della malattia e scarsi risultati di salute, specialmente tra gli anziani e le persone che hanno un rischio maggiore di sviluppare CVD, diabete di tipo 2, sindrome metabolica e cancro.

Orio F Jr, Palomba S, Cascella T, Di Biase S, Manguso F, Tauchmanovà L, Nardo LG, Labella D, Savastano S, Russo T, Zullo F, Colao A, Lombardi G. The increase of leukocytes as a new putative marker of low-grade chronic inflammation and early cardiovascular risk in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jan;90(1):2-5. 

Chmielewski PP, Strzelec B. Elevated leukocyte count as a harbinger of systemic inflammation, disease progression, and poor prognosis: a review. Folia Morphol (Warsz). 2018;77(2):171-178. 

Fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α)

Il TNF-α è una citochina pro-infiammatoria, il che significa che stimola la risposta immunitaria [19].

Dinarello CA. Historical insights into cytokines. Eur J Immunol. 2007 Nov;37 Suppl 1(Suppl 1):S34-45

I livelli di TNF-α sono comunemente elevati e svolgono un ruolo chiave in molti disturbi infiammatori, tra cui il diabete e le malattie cardiache.

Popa C, Netea MG, van Riel PL, van der Meer JW, Stalenhoef AF. The role of TNF-alpha in chronic inflammatory conditions, intermediary metabolism, and cardiovascular risk. J Lipid Res. 2007 Apr;48(4):751-62. doi: 10.1194/jlr.R600021-JLR200. Epub 2007 Jan 2. PMID: 17202130

Reazione infiammatoria acuta vs Infiammazione cronica di basso grado. Infiammazione acuta: aumento dei livelli circolanti di interleuchina-6 (IL-6) e proteina C-reattiva (CRP). Dopo aver raggiunto l’acme, questi valori ritornao ai livelli di normalità (risoluzione). Infiammazione cronica di basso grado: i livelli circolanti di IL-6 e CRP, pur non raggiungendo i livelli di picco dell’infiammazione acuta, si mantengono al di sopra dei valori normali nel tempo (infiammazione non risolta). 

Lo studio delle sottopopolazioni linfocitarie 

Fornisce una istantanea dell’assetto del sistema immunitario, evidenziando una eventuale attivazione dei linfociti per contrastare infezioni batteriche o virali, oltre che fornire indizi di una eventuale disbiosi intestinale, spesso attore principale o co-protagonista di una condizione infiammatoria cronica.